工业药剂学

　　内容提要本书是国内第一本工业药剂学本科教材，由国内著名药剂学专家张汝华、屠锡德等教授合作编写，与一般药剂学教材不同的是，本书适当增加了制剂技术、工艺设计、质量控制等与制剂生产有关的内容，也强化了新剂型和新制剂的设计、研究等方面的介绍。本书对生物药剂学和药物动力学方面的内容未作介绍。本书不仅是药学专业师生的必备教材，对广大从事药物制剂生产、科研和管理的技术人员也有较大参考价值。片断：建国后，国家制定了卫生工作方针和政策，医药事业有了飞速发展。1950年全国制药工业会议确定，要在自力更生的基础上，有计划，有步骤地发展医药生产，在优先发展原料药以解决“无米之炊”的基础上发展制剂工业。为了适应医药工业的发展，药学院校加紧了人才的培养，曾设立制药专业（主要学习原料药研制生产，包括抗生素）、药剂专业及药物分析专业等，也曾有《制剂工艺学》等教材出版。1956年上海医药工业研究院药物制剂研究室成立，多次召开过全国性的注射剂和片剂等生产经验交流会，促进了我国的医药工业（包括制剂工业）的迅速发展。改革开放以来，又迎来了医疗卫生事业的春天。在药用辅料的研究方面，开发了若干新材料，例如优良的表面活性剂泊罗沙姆、蔗糖脂肪酸酯，栓剂基质半合成脂肪酸酯；在口服固体制剂用辅料的开发和应用技术研究方面更活跃，已先后开发出稀释剂微晶纤维素、可压性淀粉，粘合剂聚维酮、羟乙基乙酸钠、羟丙甲纤维素等；崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、薄膜包衣材料有丙烯酸树脂系列产品等等。在生产技术和设备方面进步也很大。例如，注射剂中的微粒异物会带来不良影响，已研制成功微孔滤膜及与之配套的聚碳酸酯过滤器，显著提高了注射液的质量；设计制造了多效蒸馏水生产设备，节约能源并提高注射用水质量；生产并应用了更先进的灭菌设备和技术，使灭菌效果更可靠。在口服固体制剂的生产中，广泛地推广应用新辅料，采用微粉化技术及其它提高药物溶出度的新技术，提高了产品质量；在片剂等生产中研究并采用流化喷雾制粒和高速搅拌制粒技术，使产品质量得以提高；采用薄膜包衣技术，既节约工时、材料，又提高产品质量。在制剂的包装中也广泛采用了新材料。另外，还研制成功了多种具有先进水平的制药设备，如高速自动压片机等等。新剂型的研究和开发已引起人们的高度重视。在控（缓）释制剂方面，几乎各种模式的此类剂型都有研制成功的报道，并已有若干品种获卫生部新药审批部门批准生产；透皮吸收给药系统已有几种产品批准生产；靶向、定位给药系统的研究也取得很大进展，例如脂质体、微粒、毫微胶囊，近年有人研究将药物与单克隆抗体结合而制成主动靶向制剂，也有人用离子导入法制备大分子药物的经皮给药系统等等，都取得可喜的进展。药物制剂的研究和生产虽已取得很大进展，但在制药工业中还处于比较薄弱的环节，并已引起重视，以期摆脱大量进口制剂的局面；同时，也认识到将原料制成适宜的剂型，是深加工过程，其技术含量高，增值高；药物制剂的质量对疗效有重要影响。为了促进制剂工业的发展，在药学院校中恢复并加强了药物制剂专业，以《工业药剂学》为主要专业课。第三节有关药物制剂的法规一、药典、其它药品标准1.概述药典（pharmacopoeia）是一个国家记载药品标准、规格的法典，药典一般是由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，药典的规定具有法律约束力。药典收载的是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并规定其质量标准，例如含量、熔点、鉴别、可能含有的杂质的含量限度，并规定试验方法和试剂等；在制剂的项目中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等等。药品（包括制剂）的生产、检验、供应及应用，均需以药典标准为依据，不符药典规定的产品即是伪、劣药品。因此，严格实施药典，就能保障生产的药品安全、有效。一个国家的药典在一定程度上可以反映该国药物生产和科技的水平。由于科技水平不断发展，新的药物、新制剂不断出现，对药物及制剂的质量要求也不断提高，新的检查方法会随之建立，所以药典应经常修订。一些国家的药典是每5年修订1次，对品种的选择也都有各自的准则。由于医药发展速度快，为利于新药和新制剂在医疗、预防中及时应用，往往在新版药典出版前编印补充版，补充版与药典具有相同的性质。2.中华人民共和国药典中华人民共和国药典简称《中国药典》。于1953年颁布了《中国药典》1953年版。1963年又颁布了《中国药典》1963年版，为了贯彻党的中医药政策，1963年版药典分为一、二两部，一部专门收载中药，二部收载化学药品、抗生素、生物制品及其制剂。此后出版的1977年版、1985年版、1990年版及1995年版均沿袭1963年版分为一、二两部，但收载的品种不断更新，检验项目和方法也日趋科学。《中国药典》1995年版对制剂的标准更加严格。例如，片剂的崩解时限检查法中，除肠溶衣片外不得加挡板；胃溶性薄膜衣片的崩解试验可在0.1mol/L的盐酸中测定；增加了泡腾片的崩解度检查方法；在该版中首次规定了栓剂和阴道用片的熔变时限的标准和检查方法；关于口服固体制剂的溶出度试验方法，未作很多变动，但规定测定溶出度的品种则由1990年版的44种增加到128种；在新版药典中规定了控释制剂和缓释制剂的定义，对需作溶出度检查的肠溶制剂的检查方法及标准作了修改等等。我国药典对收载品种具体要求是：医疗需要，临床常用，疗效肯定，质量好，副作用小，我国能工业化生产的并有标准能控制或检验其质量的品种。3.外国药典据不完全统计，世界上已有近40个国家编制了国家药典，另外还有区域性药典3种及世界卫生组织（WHO）组织编订的《国际药典》等。目前，美国药典已出版到23版，与美国《国家处方集》合编，美国药典及美国国家处方集每5年修订1次，在各版之间有若干增补本。英国药典的最近版本为1993年版。其它如日本药局方、德国药典、法国药典等等。本书前言序言近年，随着科学技术的进步以及相关学科的交叉和渗透，药剂学的新理论、新技术、新材料以及新剂型等都取得很大进展，我国药物制础工业也有很大发展。为了适应制剂工业的需要在一些药学院校设了药物制刑专业。《工业药剂学》是由国国家医药管理局组织规划的供高等医药院校药物制剂专业用的教材。本教材是根据药物制剂专业教学计划而编写的，原药剂学中的生物药剂学和药物动力学已单独设课并编写教材。本教材适当加强了制剂技术、工艺设计、质重控制等与工业生产有关的内容，也强化了新剂型和新制剂的设计、研究、开发等内容。本书共分25章，第1章为绪论；第2～6章为相关基本理论部分；7～13章为制刑单元操作部分；14～23章为普通制剂，按液体、固体、半固体的顺序排列；24～25章为控释、缓释制剂和靶向制剂。本书由沈阳药科大学张汝华、孙淑英、崔福德教授，中国药科大学屠锡德、张钧寿教授编写，郑梁元教授、唐星讲师和徐国杰博士也参加了部另编写工止。中国药构大学毛凤斐然授授全书作了认真的审阅，在此表示衷心地感谢。本书是国内第一本工业药剂学本科教材，内容欠妥以及错误之处在所难免，诚恳地希望得到广大读者的批评和指正。

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     目录
   第一章 绪论
    第一节 概述
    一 工业药剂学的性质
    二 工业药剂学的任务
    三 药物剂型的分类
    第二节 工业药剂学的沿革和发展
    第三节 有关药物制剂的法规
    一 药典 其它药品标准
    二 药品生产管理规范
    三 药品管理有关规定
   第二章 表面现象与表面活性剂
    第一节 表面现象
    一 表面张力与表面自由能
    二 铺展与润湿
    （一）液体的铺展
    （二）固体的润湿
    第二节 表面活性剂
    一 表面活性剂的种类
    （一）阴离子表面活性剂
    （二）阳离子表面活性剂
    （三）两性离子型表面活性剂
    （四）非离子表面活性剂
    二 表面活性剂的性质与毒性
    （一）胶团与临界胶团浓度
    （二）表面活性剂的浊点
    （三）表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB值）
    （四）表面活性剂的毒性
    第三节 表面活性剂在药剂中的应用
    一 增溶剂
    （一）增溶机理
    （二）增溶量的确定
    （三）增溶剂的选用
    （四）影响增溶的因素
    二 乳化剂
    三 润湿剂
    四 发泡剂与消泡剂
    五 去垢剂
   第三章 溶解度和溶解速度
    第一节 溶解度
    一 溶解
    （一）溶解过程
    （二）溶解作用原理
    二 溶解度及影响溶解度的因素
    （一）溶解度及溶解度的表示方法
    （二）影响固体药物在液体中溶解度的因素
    三 增加药物溶解度的方法
    （一）制成盐类
    （二）增溶作用
    （三）加入助溶剂
    （四）应用潜溶剂
    第二节 固体在液体中的溶出速度
    一 溶出速度及影响溶出速度的因素
    （一）溶出速度
    （二）影响溶出速度的因素
    二 溶出速度的测定方法
    （一）搅拌容器法
    （二）液流柱管法
   第四章 流变学
    第一节 流体的流动性质
    一 牛顿流体
    （一）运动粘度
    （二）相对粘度及比粘度
    （三）特性粘度
    （四）边界层
    （五）层流 过渡流及湍流
    二 非牛顿流体
    （一）塑性流动
    （二）假塑性流动
    （三）胀性流动
    （四）触变性
    第二节 流体流动性质的测定
    一 牛顿流体的粘度与测定
    二 非牛顿流体流动性质的测定
    第三节 流变学在药剂中的应用
    一 混悬剂
    二 乳剂
    三 流变学性质对生物利用度的影响
   第五章 药物制剂的稳定性及实验方法
    第一节 概述
    一 化学动力学
    二 反应级数
    （一）零级反应和假零级反应
    （二）一级反应和假一级反应
    第二节 药物制剂中药物降解途径及稳定的方法
    一 药物降解途径及增加稳定性的方法
    （一）水解和延缓水解的方法
    （二）氧化和延缓氧化的方法
    二 影响药物降解的因素
    （一）温度
    （二）pH值
    （三）溶剂
    （四）光线
    （五）离子强度
    第三节 药物制剂稳定性的实验方法
    （一）留样观察法
    （二）低温考察法
    （三）恒温加速试验法
    （四）恒温加速试验法的实验设计
    第四节 固体制剂（药物）的稳定性
    一 化学降解动力学
    （一）液膜层理论
    （二）圆柱体和球体模型理论
    二 固体制剂稳定性的特点
    （一）反应级数
    （二）固体降解反应曲线的特征
    （三）固体在降解过程中的平衡现象
    三 影响药物稳定性的因素
    四 固体药物及其剂型稳定性研究
    （一）留样观察法
    （二）加速实验法
    （三）曝光法
    （四）曝湿法
   第六章 粉体学
    第一节 粉体的基本性质
    一 粒子大小与粒度分布
    （一）粒径的表示方法
    （二）平均粒径
    （三）粒度分布
    二 粒子形态
    三 粒子的比表面积
    第二节 粉体的其它性质
    一 粉体的密度和孔隙率
    （一）粉体的密度
    （二）粉体的孔隙率及孔隙径分布
    二 粉体的流动性
    （一）流动性及其表示法
    （二）影响流动性的因素
    三 粉体的润湿性
    第三节 粉体性质对制剂工艺及产品质量的影响
    一 粉体性质对制剂工艺的影响
    二 粉体性质对产品质量的影响
   第七章 过滤
    第一节 概述
    一 过滤原理
    （一）表面过滤
    （二）深层过滤
    二 过滤速度及其影响因素
    第二节 过滤介质及助滤剂
    一 过滤介质
    （一）过滤介质的质量要求
    （二）常用的过滤介质
    二 助滤剂
    （一）常用的助滤剂
    （二）助滤剂的使用方法
    第三节 过滤器和过滤装置
    一 过滤器的种类和选择
    （一）一般漏斗类
    （二）垂熔玻璃滤器
    （三）砂滤棒
    （四）膜过滤器
    （五）超滤装置
    （六）板框式压滤机
    （七）其它滤器
    二 过滤装置
    （一）高位静压过滤装置
    （二）减压过滤装置
    （三）加压过滤装置
   第八章 空气净化技术
    第一节 概述
    （一）通风
    （二）空调
    （三）空气净化
    第二节 室内空气的净化标准与测定方法
    一 洁净室的净化标准
    （一）含尘浓度的表示方法
    （二）常用的净化方法
    （三）空气净化中常用的标准
    二 洁净室内含尘浓度的测定方法
    第三节 空气过滤
    一 空气过滤机理与影响因素
    （一）空气过滤机理
    （二）空气过滤的影响因素
    二 空气过滤器与过滤器特性
    （一）空气过滤器
    （二）过滤器的特性
    第四节 洁净室的设计
    一 洁净室的布置
    二 洁净室内部构造的要求
    三 洁净室对人 物净化要求
    （一）对人的净化
    （二）对物的净化
    四 洁净室的空气净化系统
    （一）空气净化的气流组织
    （二）送风口与回风口型式
    （三）空气净化技术
    （四）洁净室的计算
   第九章 灭菌法
    第一节 概述
    一 灭菌和无菌
    二 微生物致死动力学
    （一）致死速度常数
    （二）D值
    （三）Z值
    （四）致死指数
    （五）F值和F0值
    三 灭菌方案的制定
    第二节 物理灭菌法
    一 干热灭菌法及设备
    二 湿热灭菌法及设备
    （一）热压灭菌法
    （二）流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法
    （三）低温间歇灭菌法
    （四）影响湿热灭菌的因素
    三 紫外线灭菌法
    四 辐射灭菌法
    五 过滤除菌法
    六 微波灭菌法
    第三节 化学灭菌法
    一 气体灭菌法
    （一）环氧乙烷灭菌
    （二）甲醛灭菌
    （三）其它气体灭菌剂
    二 化学杀菌剂
    第四节 无菌操作法
   第十章 粉碎与分级
    第一节 粉碎
    一 概述
    二 粉碎机理和能量消耗
    （一）粉碎机理
    （二）粉碎能量的消耗
    三 粉碎方式与设备
    （一）粉碎方式
    （二）粉碎机
    第二节 分级
    一 概述
    二 筛分效果的评价
    （一）总分离效率
    （二）部分分离效率
    （三）筛分效率的影响因素
    三 筛分设备
    四 除尘方法与设备
   第十一章 混合
    第一节 概述
    第二节 固体粉末的混合及混合设备
    一 固体粉末混合机理
    二 混合度的表示方法
    三 混合方法及设备
    （一）混合方法
    （二）混合设备
    四 混合的影响因素
    （一）物性的影响
    （二）操作条件的影响
    第三节 捏合
    一 捏合时固液混合特性
    二 捏合设备
    第四节 匀化
   第十二章 制粒
    第一节 概述
    （一）制粒的目的
    （二）制粒方法的分类
    （三）粉粒间的结合力
    第二节 湿法制粒的方法及设备
    一 湿法制粒机理
    （一）液体在固体粉粒间的状态
    （二）液体架桥的作用原理
    二 湿法制粒的方法及设备
    （一）挤压制粒
    （二）转动制粒
    （三）高速搅拌制粒
    （四）流化床制粒
    第二节 干法制粒及设备
    第三节 喷雾制粒及设备
    一 喷雾制粒的流程与操作
    二 雾化器
    三 气流与雾滴流向的安排
    第四节 液相中晶析制粒法简介
   第十三章 固体的干燥
    第一节 概述
    第二节 干燥原理及干燥速率
    一 干燥原理
    二 湿空气和物料中所含水分的性质
    （一）湿空气的性质
    （二）物料中水分的性质
    三 干燥器的物料衡算
    四 干燥速率及其影响因素
    （一）干燥速率
    （二）干燥速率的影响因素
    第三节 干燥设备
    一 厢式干燥器
    二 流化床干燥器（沸腾床干燥器）
    三 喷雾干燥器
    四 红外干燥器
    五 微波干燥器
    第四节 冷冻干燥
    一 冷冻干燥原理
    二 冷冻干燥设备及干燥过程
   第十四章 液体药剂
    第一节 概述
    一 液体药剂的类型及特点
    二 常用溶剂
    第二节 溶液型液体药剂
    一 低分子溶液剂
    （一）溶液剂（附实例）
    （二）芳香水剂
    （三）糖浆剂（附实例）
    二 高分子溶液
    （一）高分子溶液的溶解性与胶凝性
    （二）高分子溶液的制备及实例
    第三节 混悬型液体药剂
    一 概述
    二 混悬液的稳定性
    （一）物理稳定性及影响因素
    （二）化学稳定性
    三 混悬液的处方设计
    （一）润湿剂
    （二）助悬剂
    （三）絮凝剂和反絮凝剂
    （四）pH调节剂
    （五）其它附加剂
    四 混悬液的制备
    （一）制备原则
    （二）制法及实例
    五 混悬液的质量评定
    （一）微粒的沉降行为
    （二）微粒大小的测定
    （三）混悬液相对密度的测定
    （四）ξ电位的测定
    第四节 乳浊型液体药剂
    一 概述
    二 乳剂稳定的学说
    （一）界面张力学说
    （二）界面吸附膜学说
    三 乳化剂
    （一）高分子化合物
    （二）表面活性剂类
    （三）固体粉末类
    四 乳剂的稳定性
    （一）分层
    （二）絮凝
    （三）破裂
    （四）转型
    （五）酸败
    五 乳剂的处方设计
    （一）乳剂类型的确定
    （二）油相的选择
    （三）乳化剂选择
    （四）乳剂粘度的选择
    （一）植入小丸
    （二）植入胶囊或胶棒
   第二十五章 靶向给药制剂
    第一节 概述
    （一）定义与分类
    （二）靶向给药制剂的进展
    第二节 靶向给药剂型
    一 乳剂
    二 脂质体
    （一）脂质体的理化特性
    （二）脂质体的制备及实例
    （三）包裹率的测定
    （四）脂质体的灭菌
    （五）其它
    三 微球
    （一）微球的分类与常用材料
    （二）微球的制备及实例
    四 毫微胶囊
    （一）毫微胶囊常用材料
    （二）毫微胶囊的制备及实例
    五 磁性制剂
    （一）磁性材料
    （二）磁性制剂的制备及实例
    （三）影响磁性制剂在靶区滞留和释药的因素
    六 单克隆抗体结合制剂