早期临床试验工作手册

　　本书主要介绍了早期临床试验相关的概念、中国的法律法规和指导原则、GCP、SOP和试验方案，早期临床试验的几种常见类型（包括生物等效性试验）及各部门的参与流程和管理，特别是早期临床试验项目在研究中心的管理，涉及受试者、文件资料、药物、不良事件和质量风险管理等。并附中英文词汇对照、重要的管理规范（ICH-GCP和GCP）和指导原则等。 本书适用于参与早期临床试验相关工作的人员和需要了解早期临床试验工作的申办方、CRO和机构的相关人员，也可为开展和审查临床研究的其他人员提供参考。

　　王泽娟，航天中心医院临床药理室病房负责人，医学硕士、护士长、副主任护师，IACRN中国分会首批成员。毕业于中国协和医科大学，曾在北京世纪坛医院内科、外科、ICU和药物I期临床试验研究室工作，具有丰富的临床经验和早期临床试验工作经验。在早期临床试验研究室病房的软硬件建设、I期临床试验和生物等效性试验设计实施（包括静脉给药、吸入剂、皮下给药和贴剂等特殊给药的设计和指导实施）、受试者（健康受试者和患者）管理、项目实施和质量管理、质量持续改进和临床试验研究人员的培训中积累了丰富经验。参与完成仿制药、生物类似药和创新药等近五十项的早期临床试验。参编书籍6本，其中药物临床试验相关的书籍为《临床研究协调员规范化培训手册》（副主编），《药物早期临床试验》（参编）。获得院科学技术奖1项。

第一章早期临床试验的相关概念/1
第一节早期临床试验的类型/1
一、零期临床试验/2
二、Ⅰ期临床试验/2
三、生物等效性研究/3
第二节药代动力学参数概念/4
第三节其他相关概念/6

第二章早期临床试验相关的中国法律法规、规范和指导原则/27
第一节法律法规/27
一、 《中华人民共和国药品管理法》/27
二、《中华人民共和国药品管理法实施条例》/31
三、《药品注册管理办法》/32
第二节规范和指导原则/58
一、《药物临床试验质量管理规范》/58
二、临床试验伦理原则/58
三、人类遗传资源管理政策/60
四、早期临床试验的指导原则/61

第三章临床试验项目实施的质量标准（GCP、SOP和试验方案）/63
第一节药物临床试验质量管理规范（GCP）/63
第二节标准操作规程（SOP）/64
一、政策规定/64
二、SOP的建立、更新和培训/67
三、临床试验技术操作规范举例/68
第三节试验方案/88

第四章Ⅰ期临床试验/97
第一节常规药物的Ⅰ期临床试验/98
一、耐受性试验和FIH研究/98
二、药代动力学试验/101
三、PK/PD研究/103
第二节抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验/104
第三节抗菌药物的Ⅰ期临床试验/110
第四节预防性疫苗的Ⅰ期临床试验/115
第五节零期临床试验/117

第五章生物等效性研究/119
第一节生物等效性研究方法/119
一、药代动力学研究/119
二、药效动力学研究/120
三、临床研究/120
四、体外研究/121
第二节生物等效性试验的基本要求/121
一、研究总体设计/121
二、一般试验设计和数据处理原则/126
三、核查指导原则/129

第六章早期临床试验项目在研究中心之外的管理/138
第一节申办者/CRO的管理/138
一、立项阶段/138
二、方案设计阶段/138
三、临床的组织及实施阶段/139
四、研究中心筛选阶段/139
五、机构立项阶段/140
六、伦理审查阶段/141
七、合同签署阶段/142
八、启动前准备/143
九、招募阶段/144
十、入组观察阶段/144
十一、样本处理阶段/145
十二、数据总结阶段/145
十三、中心关闭阶段/146
十四、提交注册阶段/147
第二节机构的管理/148
一、机构立项阶段/149
二、合同管理/149
三、经费/149
第三节伦理办公室的管理/150
一、伦理委员会会议审查流程/150
二、审查结果/152
三、伦理委员会审批流程/152
第四节遗传资源的管理/152

第七章早期临床试验项目在研究中心的管理/155
第一节早期临床试验实施的过程管理/155
一、项目接洽确认/155
二、试验方案确定/156
三、资料和数据收集工具制作/156
四、伦理委员会和遗传办批准/157
五、签订合同/157
六、制定风险管理计划/158
七、启动会/158
八、人员授权/159
九、研究人员的持续培训/159
十、物品材料、仪器设备、抢救和应急药品的准备/160
十一、试验药物的准备/160
十二、环境设备准备和模拟演练/161
十三、招募/162
十四、知情同意和筛选/162
十五、住院管理/163
十六、药物管理/164
十七、合并用药的使用和记录/166
十八、样本收集和预处理及管理/167
十九、不良事件的观察、干预和报告记录/168
二十、应急情况的处理/170
二十一、数据的收集和文档管理/171
二十二、数据分析和总结报告/172
二十三、受试者访视完成后阶段/172
二十四、质量控制和项目质量持续改进/173
第二节临床试验项目工作环节流程/173
一、受试者筛选访视流程/173
二、受试者入院流程/174
三、受试者在院管理流程/175
四、交接班工作流程/175
五、标本转运流程/176
六、出院登记流程/176
七、复查流程/177
八、随访流程/177

第八章研究中心的非试验项目工作/179
一、SOP的制定、更新、修订和增补/179
二、培训/179
三、病房各室的管理/180
四、设备的维护保养和校准/181
五、抢救车的管理/181
六、与其他部门和人员的沟通/182

第九章受试者的管理/183
第一节健康受试者/183
一、受试者招募/184
二、知情同意/185
三、筛选/189
四、住院/190
五、随访/194
第二节患者受试者/195
一、招募和知情同意/195
二、随访/195
三、合理沟通/196
附1吸烟对药物的影响/197
附2饮茶对药物的影响/199
附3咖啡对药物的影响/200
附4饮酒对药物的影响/201
附5葡萄柚汁对药物的影响/203
附6黄嘌呤类食物对药物的影响/204
附7受试者入院注意事项宣教（参考）/205
附8受试者住院期间试验配合宣教（参考）/207
附9试验期饮食制定原则/211
附10脂肪和蛋白质对药物的影响/213
附11食醋对药物的影响/214
附12食盐对药物的影响/215
附13饮水对药物的影响/216
附14受试者出院宣教（参考）/218

第十章文件管理和数据管理/219
第一节文档管理/219
一、文件分类/220
二、文件设计/220
三、项目文件管理/227
第二节数据管理/230
一、数据管理计划/230
二、数据管理过程/231
三、电子数据采集/232
四、总结报告管理/235
附1药物临床试验必备文件/236

第十一章药物管理/244
第一节临床试验用药物/244
一、临床试验用药物的运输与接收/245
二、临床试验用药物的保管/249
三、临床试验用药物的分发和留样/252
四、临床试验用药物的使用/253
五、临床试验用药物的回收/254
六、临床试验用药物的退还与销毁/254
第二节急救药品/254

第十二章不良事件/263
第一节不良事件概述/263
一、不良事件的定义/263
二、不良事件的识别和干预记录/265
三、不良事件的报告/268
附1药物临床试验安全评价·广东共识（2018）/272
第二节不良事件的识别和干预/283
一、常见症状体征的观察和干预/283
二、操作相关的不良事件及干预/320
三、急救相关的医学不良事件及干预/323
第三节实验室、生命体征和心电图检查
正常值参考范围和异常临床意义/326
一、实验室检查指标/326
二、生命体征/331
三、心电图/331

第十三章早期临床试验的质量和风险管理/332
第一节质量管理/332
一、政策/332
二、质量保证体系/332
三、研究中心质量管理的关键点/336
四、质量管理实践应用/338
附1质量控制检查记录表/346
第二节风险管理/360
一、政策/360
二、风险评估和控制/361
第三节方案偏离或违背/366

附录/368
附录一中英文词汇对照/368
附录二药物临床试验伦理审查工作指导原则/405
附录三GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE（E6-R2）/417
附录四药物临床试验质量管理规范（2003版）/487
附录五药物临床试验质量管理规范（2020版）/498
附录六药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）及起草说明/525
附录七中国人类遗传资源国际合作临床试验备案范围和程序/534

参考文献/550