上市后临床研究规范·中华医学事务行业共识篇

　　制药企业从事药品上市后研究，是启动和搭乘了药物发展的快车。药物上市，恰如婴儿初生，此时才被赋予社会属性。从此药物再也不只是一个物品，而开始成为一名战胜病魔的战士。在基于循证医学证据的现代医学体系中，药品上市后临床研究承担着回答药品社会属性中重大问题的主要责任，这些重大问题包括药品的有效性、安全性，患者的依从性、经济性，新患者群应用的可能性、必然性等。 医疗机构从事药品上市后研究，是掌握了个人、科室和医院融合发展的引擎。大部分临床科室在基础研究方面，无法与大学附属医院和研究所媲美，但实施、开展药品上市后临床研究却是临床医生的专业优势。临床研究对临床医生个人科研思维、科研素质、科研能力发展的巨大推动作用，已成为行业认可并且值得不断追求的目标。在中国大力推动创新和研究的举国体系中，临床研究成果更成为优秀个体职称晋升、优秀医疗机构彰显科研技术能力的必备条件；众多的临床研究成果也将成为一个个坚实的阶梯，助我国迈向医疗强国的坚实之路。 从药品生命周期角度展望药品的一生，在药品的整个生命周期当中，药品上市申请的审批作为一个重要的里程碑，将这一完整的生命周期分割成上市前与上市后两个阶段。为了药物上市申请能够顺利通过审批，上市前阶段需要经历临床前、临床Ⅰ～Ⅲ期试验等一系列漫长的过程，从分子筛选、机制研究，到通过细胞、动物模型及健康志愿者获得确切的药理信息，再到基于低样本量的患者人群得到相对充分的疗效与安全性信息，这一系列过程无不充满了变数与艰辛，企业必须在上市前阶段投入巨大的人力、物力在相对“被动”的情况下获得数据，以满足药物上市的基本要求。然而，由于临床前及Ⅰ～Ⅲ期临床试验样本量较小、受试者人群范围较窄、研究设计及用药方法较为严格等局限性，仅凭上市前的数据依然无法充分满足临床实际应用。而这一缺陷则应待上市后继续完善。此外，药物上市后的临床实践当中，随着使用者人数的不断增加，新的问题也在这一与上市前试验存在巨大差异的场景中不断产生，如药物相互作用对于有效性的影响、非预期不良事件的发生、新的适应证人群的出现等，这些问题则需要通过一系列形式多样的上市后临床研究所获得的数据来进行解释。因此，上市后研究不仅仅是对上市前研究数据进行了补充，还应成为上市前研究的重要延续，更应作为药品全生命周期监管的重要环节加以重视。

　　谷成明，辉瑞制药中国区医学负责人，副总裁。辉瑞公司创建于1849年，迄今已有160多年的历史，总部位于美国纽约，是目前全球的以研发为基础的生物制药公司。辉瑞公司的产品覆盖了包括化学药物、生物制剂、疫苗、健康药物等诸多广泛而极具潜力的治疗及健康领域，同时其卓越的研发和生产能力处于全球领先地位。

目录

第一章　药品上市后临床研究的目的与意义1
一、药品上市后临床研究目的2
二、药品上市后临床研究的意义3
第二章　药品上市后临床研究的分类6
一、按研究设计类型分类7
二、按法规要求分类9
三、按研究目的分类10
四、按发起方分类11
五、按适应证分类12
参考文献13
第三章　药品上市后临床研究的类型、设计策略、统计原则及其适用场景14
第一节　临床药理学研究14
一、临床药效学研究15
二、临床药动学研究21
三、毒理学研究29
四、药物相互作用研究30
参考文献40
第二节　随机对照试验42
一、随机对照试验概述42
二、随机性对照研究类型43
三、临床随机对照试验的设计原理和方法49
四、常用的RCT质量评价工具60
五、RCT报告-CONSORT201061
六、随机对照试验在临床试验中的应用64
参考文献65
第三节　观察性研究68
一、观察性研究定义68
二、观察性研究与随机对照临床试验对比68
三、观察性研究的分类69
四、观察性研究方案的制订71
五、上市后观察性研究案例分析77
六、观察性研究的质量评价79
参考文献80
第四节　药物警戒82
一、药物警戒定义82
二、上市后药物警戒相关法规82
三、持有人如何开展药物警戒工作83
第五节　药物经济学85
一、概述85
二、药物经济学研究定义85
三、药物经济学研究的主要内容86
四、药物经济学研究的临床应用86
五、药物经济学研究设计88
六、药物经济学评价的主要类型90
七、药物经济学研究中的决策分析模型105
八、真实世界证据研究在药物经济学研究中的应用114
参考文献115
第六节　系统评价和Meta分析120
一、医学系统评价和Meta分析简介120
二、系统综述的选题和研究方案125
三、如何写作、阅读和评价系统评价144
参考文献151
第四章　数据管理与统计分析154
第一节　背景154
第二节　临床试验数据的类型157
一、识别代码158
二、研究数据158
三、监管材料159
第三节　数据管理计划160
一、数据管理计划的目的160
二、数据管理计划的创作流程与创作要求160
三、研究方案对数据管理员的要求161
第四节　数据管理流程162
一、采集/管理系统163
二、数据管理步骤与任务166
三、质量控制168
第五节　统计分析171
一、统计分析的一般考虑171
二、统计分析计划的基本内容172
三、统计分析报告的基本内容175
四、亚组分析的考虑178
参考文献181
第五章　真实世界研究183
一、发展概述183
二、相关定义184
三、真实世界研究和证据的主要用途187
四、真实世界研究的思路与流程193
五、真实世界研究问题的确定194
六、构建研究型数据库194
七、真实世界研究的常见设计198
八、偏倚和混杂的控制201
参考文献206
第六章　各国药品上市后临床研究相关法规和政策208
一、美国208
二、欧盟233
三、其他国家241
四、中国243
五、RWS相关法规对比256