晶型药物（第2版）

　　晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。对于每一种化学药物而言，都具有特定的存在形式，严格地讲，这些药物都是以特定的晶型物质状态存在的。本书全面系统介绍晶型药物的基本知识、临床应用、制备技术、评价方法等内容。

　　吕扬中国医学科学院药物研究所研究员、博士生导师。作为项目负责人，近五年承担了科技基础性工作专项重点项目—道地中药材及主要成分的标准物质研制与分析方法研究、“十一五重大新药创制”科技重大专项—药物晶型研究中的重要关键技术、“十二五”重大新药创制综合大平台—药物晶型研究平台、科技部“十二五”重大新药创制后补助课题—新尼群地平创新晶型药物的临床前研究等国家及省部级科研项目近20项。 杜冠华研究员，博士生导师。现任中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所副所长，药物筛选中心主任，兼任中国药理学会秘书长。主要从事药物筛选、新药研究、神经药理学和心脑血管药理学研究，主持建立了我国高通量药物筛选体系。主持完成863、国家自然科学基金、科技部1035计划、科技部公益重大项目等国家科研项目十余项。

目  录

第一章  概论

第一节  现代化学药物发展历程

一、有效物质

二、单体化合物

三、高纯度化合物

四、手性药物

五、晶型药物

第二节  晶型药物的研究意义

一、化学药物原料存在多晶型现象

二、药物晶型关系到固体药物制剂质量

三、中药及生物技术药物的晶型问题

第三节  晶型药物的研究内容

第四节  药物晶型

第五节  优势药物晶型

一、晶型的稳定性

二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响

三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和安全性

第六节  晶型药物的临床疗效

一、同一药物不同产品的差异

二、相同化学药品产生临床作用差异的原因

三、影响药物临床疗效的主要原因

第七节  化学固体药物的存在状态

一、化学固体物质的不同存在状态

二、多晶型现象是影响药品质量的关键因素

三、提高化学固体药物临床疗效的措施

第八节  晶型药物的基本特征

一、药物与晶型药物

二、晶型药物的物质组成

三、晶型药物的一般特征

第九节  晶型药物研究现状

一、国内外晶型物质研究概况

二、国内外晶型药物研究概况

第二章  固体化学药物的多晶型现象

第一节  化学物质的固体状态

一、固体化学物质存在的状态

二、固体化学物质中的晶型

第二节  物质晶体基本特点

一、晶体组成

二、对称与对称元素

三、晶体中的两类对称操作

四、晶体中对称规律

第三节  固体化学药物的晶型分类

一、影响化学药物产生多晶型的主要原因

二、分子周期排列规律变化产生的多晶型现象

三、药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象

四、药物分子成盐产生的多晶型现象

五、与金属离子形式配合物产生的多晶型现象

第三章  药物晶型常见空间群

第一节  空间群推导符号

第二节  常见晶型药物的空间群对称变换

一、 三斜晶系

二、 单斜晶系

三、 正交晶系

第三节  晶型药物空间群对称变换实例

一、三斜晶系实例

二、单斜晶系实例

三、正交晶系实例

第四章  晶型药物中常见的晶型种类

第一节  分子排列与多晶型

一、有序排列类多晶型

二、无序排列与多晶型

三、应用实例

第二节  分子结构与多晶型

一、药物分子构型与多晶型

二、药物分子构象与多晶型

三、药物手性与多晶型

四、应用实例

第三节  溶剂与多晶型

一、溶剂合物

二、水合物

三、应用实例

第五章  固体药物无定型状态

第一节  固体物质无定型状态的本质

一、晶态物质的结晶颗粒的物理转型

二、晶态物质由局部晶格缺陷或畸变而最终形成非晶状态

三、物质的晶型状态和无定型状态共同存在条件下的转化

第二节  无定型多态现象

一、与化合物构型或构象相关

二、与化学物质的组成成分相关

三、与化学物质分子间作用力相关

第三节  无定型状态药物研发

一、无定型状态药物的特点

二、药物无定型状态稳定性的控制

三、固体无定型状态药物的生物学特性

第四节  无定型物质的稳定性

一、无定型物质的稳定性

二、无定型状态药物在固相中的稳定性

三、无定型状态药物在溶液中的稳定性

第五节  无定型固体物质对药物吸收的影响

第六节  药物无定型与药物作用

第七节  无定型状态药物的制备工艺

一、液相方法

二、固相方法

三、其他方法

第八节  无定型状态药物的表征

一、偏光显微技术

二、X射线衍射技术

三、热分析技术

四、振动光谱学技术

五、固态核磁共振技术

六、介电弛豫方法

第九节  无定型状态药物的发展

第六章  优势药物晶型

第一节  优势药物晶型的认识

第二节  优势药物晶型的基本条件

第三节  优势药物晶型的生物学特点

一、优势药物晶型的体内过程

二、优势药物晶型的药效学和毒理学

三、优势药物晶型的生物学评价方法

第四节  优势药物晶型的物质特点

一、优势药物晶型的基本物质特点

二、药物共晶

三、晶型物质的稳定性

四、优势药物晶型的质量标准

第五节  优势药物晶型的研究和应用

一、晶型物质的制备方法

二、药物晶型识别和控制

三、优势药物晶型原料与固体药物制剂

四、我国药物晶型研究的应用

第七章  晶型药物的应用研究

第一节  临床常用的晶型药物

第二节  晶型药物与机体吸收

一、无定型态物质影响药物吸收

二、晶态物质影响药物吸收

第三节  临床应用晶型药物举例

一、法莫替丁晶型药物的药效学比较

二、那格列奈晶型药物的药效学比较

三、阿德福韦酯新晶型的临床研究

四、尼群地平晶型药物与吸收

五、盐酸曲马多-塞来昔布共晶药物与吸收

第四节  药物晶型稳定性与生物利用度

一、固体药物晶型的稳定性

二、临床应用的药物需具备一定的晶型稳定性

三、控制固体药物晶型状态是保证药物质量稳定的基本要求

第五节  晶型药物与溶解度

第六节  临床应用药物对晶型的要求

一、物质的稳定性

二、机体吸收

三、发挥作用时间

四、药物作用

五、毒副作用

第八章  晶型药物的制备技术

第一节  晶型固体化学药物的筛选方法

一、前言

二、影响药物晶型产生的因素

三、多晶型药物筛选研究技术路线

四、药物的多晶型物质预测

五、小结

第二节 晶型药物制备方法与技术

一、前言

二、晶型药物的常用制备方法

三、小结

第三节 晶型药物的控制技术

一、前言

二、药物晶型的转化过程

三、小结

第九章 药物共晶技术

第一节 概 述

一、药物共晶的发展历史

二、药物共晶、共晶多晶型、共晶水合物及离子共晶

第二节  药物共晶的设计策略

一、超分子化学、晶体工程和分子间的相互作用力

二、超分子合成子和药物共晶的设计

三、CCF的选择和高通量筛选

四、共晶中的多晶型

第三节 药物共晶的制备与表征

一、药物共晶的制备方法

二、药物共晶形成的分析策略

第四节 药物共晶的性质研究

一、稳定性

二、溶解性

三、渗透性

四、生物利用度和药代动力学性质

五、熔点

六、可加工性

七、生物活性

第五节 国内外共晶药物研究现状

一、国内外共晶药物的研究情况

二、共晶药物的专利保护

三、欧美管理机构对药物共晶的管理

四、上市及临床研究阶段的共晶药物实例

第六节 结 语

第十章 药物机械化学技术

第一节 机械化学

第二节 药物多晶型机械化学合成和互变

第三节 药物共晶、成盐的机械化学合成

一、药物共晶的机械化学筛选

二、原位反应监测药物共晶反应进程

三、不同化学计量比药物共晶的机械化学控制

四、机械化学控制的药物共晶竞争和置换

第四节  活性药物成分自身的机械化学合成研究

第十一章  晶型药物的表征及评价方法

第一节  晶型药物常用的检测分析方法

一、显微技术

二、X射线衍射技术

三、红外光谱技术

四、热分析技术

五、拉曼光谱法

六、固态核磁共振技术

七、其他新技术与新方法

八、小结

第二节 晶型药物的活性评价

一、前言

二、影响晶型药物活性的因素

三、小结

第三节 晶型药物的毒副作用

一、前言

二、晶型物质引起毒副作用

三、小结

第四节 晶型药物的稳定性研究

第十二章  药物工业结晶及在线监控技术

第一节  药物工业结晶

第二节  在线监控技术

一、红外光谱

二、拉曼光谱

三、粉末X射线衍射技术

四、热载台偏光显微镜

五、太赫兹光谱

六、在线粒度监测技术FBRM和粒子成像技术PVM

第十三章  晶型药物的生物利用度

第一节  药物的生物利用度

一、药物的生物利用度

二、药物的绝对生物利用度

三、药物的相对生物利用度

四、药物晶型对生物利用度的影响

第二节 晶型药物与给药途径

一、晶型药物的给药途径

二、肠内给药与吸收的机制

三、肠外注射与吸收特点

四、黏膜给药

五、经皮给药

第三节 药物体内过程基本概念 

一、药物的体内过程

二、药物的吸收

三、药物的分布

第四节 影响晶型药物吸收的因素

一、 胃肠道解剖和生理因素

二、影响分布的因素

三、药物的理化性质及制剂因素

四、影响晶型药物吸收的主要因素

五、晶型影响药物吸收的案例

第五节 晶型药物的生物等效性

一、药物生物等效性

二、晶型药物生物等效性

第六节 晶型药物的生物学研究

一、 生物利用度和生物等效的研究概述

二、常用物理化学测定方法

三、细胞和组织学方法

四、动物器官在体灌流

五、整体动物模型

六、晶型药物生物学研究的意义

第十四章  晶型药物的固体制剂

第一节  药物制剂中的晶型问题

一、概述

二、制剂对晶型药物的影响

三、晶型药物制剂研究的重要意义

四、小结

第二节  晶型药物的常用制剂剂型

一、概述

二、药物剂型种类

三、晶型药物的剂型选择

四、小结

第三节  晶型药物制剂中常用辅料

一、概述

二、常用辅料种类

三、辅料作用

四、小结

第四节  制剂制备工艺对晶型药物影响

一、制粒影响

二、压片影响

三、干燥影响

第五节  晶型药物固体制剂及常用辅料稳定性研究实例

一、晶型药物固体制剂的稳定性研究

二、对13种常用辅料的稳定性研究

第十五章  晶型药物的质量控制

第一节  晶型药物质量标准与质量控制

一、临床疗效是药物质量评价核心指标

二、药物质量标准中常见问题

三、提高我国药物质量的措施

第二节  药物晶型的选取原则

一、晶型药物选取的原则

二、晶型药物选取的方法

三、晶型药物研究中的关键技术问题

第三节  晶型药物质量控制的意义及技术方法

一、晶型药物原料质量控制意义

二、晶型药物原料质量控制方法

三、晶型药物制剂质量控制意义

四、晶型药物制剂质量控制方法

第十六章 晶型药物的产权保护及专利申请

第一节 晶型药物的专利保护

一、化学药物的晶型保护

二、化学药物的晶型制备方法保护

三、化学药物的晶型检测技术保护

四、化学药物的晶型活性评价保护

五、化学药物晶型制剂类型保护

六、化学药物新治疗用途的保护

七、临床应用药物晶型相关专利

第二节  晶型固体化学药物的专利保护实例

一、抗溃疡药物—雷尼替丁专利

二、治疗老年痴呆药物—盐酸多奈哌齐

三、新手性药物—左沙丁胺醇

四、抗艾滋病药物—利托那韦

五、抗癌药物—替莫唑胺

六、抗菌药物—头孢地尼

七、降脂药物——阿托伐他汀钙

第三节  晶型专利常见的关注焦点

一、新颖性

二、创造性

三、公开充分

四、小结

第十七章  药典收载的晶型药物

第一节  《中国药典》晶型药物管理状况

一、我国晶型药物管理历程

二、《中国药典》收载的晶型药物品种

三、晶型药物的质量控制方法

四、小结

第二节  《美国药典》晶型药物管理状况

一、美国晶型药物管理历程

二、《美国药典》收载的晶型药物品种

三、晶型药物的检测分析技术及方法

四、晶型药物的质量控制方法

五、小结

第三节  《欧洲药典》晶型药物管理状况

一、《欧洲药典》晶型药物管理历程

二、《欧洲药典》收载的晶型药物品种

三、《欧洲药典》晶型药物的质量控制方法

四、小结

第四节  《日本药典》晶型药物管理状况

一、《日本药典》晶型药物管理历程

二、《日本药典》收载的晶型药物品种

三、《日本药典》晶型药物的质量控制方法

四、小结

第五节  各国药典收载晶型药物的比较分析

一、各国药典的药物品种分析

二、药典中收载的检测分析技术及质量控制方法

第六节  结语

第十八章  晶型药物的管理

第一节  晶型药物管理的重要性

第二节  欧美晶型药物研究和管理现状

一、欧美管理机构对晶型药物的认识

二、FDA对申报新药的分类办法及资料要求

三、美国FDA对医药生产企业的指导性意见

四、小结

第三节  我国晶型药物研究和管理现状

一、我国晶型药物的研究现状

二、我国晶型药物的管理概况

三、我国晶型药物研究发展方向

四、小结

后记

第一章  药物相互作用概论

一、 相关概念

二、 药物相互作用判断标准不统一造成发生率变异较大

三、 药物相互作用的重要历史事件

四、 药物相互作用分类

五、 药物相互作用分级与临床处方教育

第二章  药物体内代谢与药物相互作用

一、 药物体内转化过程

二、 CYP450酶介导的代谢性药物相互作用

三、 Ⅱ相结合酶介导的药物相互作用

第三章  药物转运体与药物相互作用

一、 转运体概述

二、 转运体的运行机制

三、 核受体对转运体的表达调控

四、 ABC转运体

五、 SLC转运体

六、 转运体介导的药物相互作用或疾病

第四章  疾病-药物相互作用简介

一、 概述

二、 影响药物体内代谢过程的主要疾病介绍

第五章  药物对实验室检查和化验结果的影响

下篇  临床常见药物相互作用各论

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