暴发性1型糖尿病周智广2017观点

　　暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1D）是2000年由日本学者提出的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）新亚型，是一种依据起病方式而定义的临床亚型。其特点为起病急骤，病情进展迅速，短时间内胰岛β细胞功能完全丧失，多以重度酮症酸中毒起病，若得不到及时诊治，则预后较差，死亡率高。由于FT1D患病人数较少，很多内科甚至糖尿病专科医师对其了解不深，临床误诊漏诊率高。加之近年来国际学者和国内以我牵头的周智广课题组对该病的发病机制和临床特点有了较大深入研究，我们认为内科和糖尿病专科医师对于该病的系统认识亟待加强，因此特编写此书，希望能深化临床医师对于FT1D的理解和认识。FT1D多见于亚洲人群，尤其以日本、韩国和中国多见。日本全国范围多中心的调查显示：FT1D约占所有T1DM的9%；FT1D占以酮症或酮症酸中毒起病者的20%。近年来也有高加索人发病的个案报道。我国尚缺乏这方面的流行病学调查资料，周智广课题组的资料显示，FT1D约占以酮症起病的T1DM的10%。基于我国庞大的人口基数，FT1D的绝对患病人数也有近十万人，应该引起糖尿病专科医师的高度重视。追溯FT1D提出的历史，源于2000年日本学者Imagawa等对11例胰岛自身抗体阴性且糖化血红蛋白（HbA1c）＜8.5%的T1DM患者的分析。这部分患者具有独特的临床表现：起病急骤，伴有严重的代谢紊乱，合并胰腺外分泌酶的升高，胰岛功能迅速毁损，病理未发现自身免疫性胰岛炎的损伤证据，却在外分泌腺伴有T细胞的浸润；从而提出FT1D的诊断定义，主要特点为：非自身免疫介导，起病极为迅速，伴有胰酶的升高。考虑到当时这部分患者尚未发现其明确的病因及自身免疫的证据，根据1997年美国糖尿病学会及1999年世界卫生组织对糖尿病的分型诊断方案，国内外学者倾向于将其归入特发性T1DM的范畴。但随着对FT1D的研究和深入了解，这一观点已备受争议。大多数FT1D患者有诱因可寻，如病毒感染、药物过敏反应、妊娠、干扰素（IFN）及某些抗肿瘤药物等；新近研究也确定了HLA-DRB1*0405-DQB1*0401、病毒感染和自身免疫在FT1D发病中的作用。与日本人群不同，周智广课题组针对国人的调查发现自身免疫可能是部分中国FT1D患者胰岛功能迅速衰竭的原因之一：约40%的患者胰岛自身抗体阳性，约80%的患者可检测到抗原特异性T细胞的存在。这表明FT1D作为一种临床综合征，在病因分类上具有一定的异质性：在我国，约半数的患者归属为自身免疫性T1DM。我们相信随着研究的深入，FT1D的病因分布谱也将继续发生变化。T1DM的起病方式是指导临床做出诊断的重要依据，如日本糖尿病学会建议将T1DM分为暴发性、急性和缓慢起病3种亚型加以区分。尽管此种分类较为明晰，我们仍需要探讨以下问题：①T1DM是一个连续的疾病谱，不能截然区分；②起病方式与导致β细胞损伤的病因是否相关尚不明确；③起病方式与疾病进程的关系，即始动损伤因素与持续破坏β细胞的因素有何区别尚不可知。总之，国内FT1D的研究尚属于起步阶段，需要开展多中心合作研究以深入探讨其临床特征、发病机制和自然病程，为预防和治疗该病提供更多依据。

　　周智广，博士，内科学教授，一级主任医师、博士研究生导师、湘雅名医。中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所所长，中南大学糖尿病中心主任，湖南省糖尿病研究中心主任，糖尿病免疫学教育部重点实验室主任，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任，教育部创新团队带头人，内科内分泌代谢病学国家重点学科和国家临床重点专科带头人。兼任中华医学会糖尿病学分会副主任委员，1型糖尿病学组首届组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会候任会长，国际糖尿病联盟青少年糖尿病组专家，亚洲糖尿病研究会执行理事，国家食品药品监督管理总局新药评审委员。Diabetes Metabolism Research & Reviews等五本英文杂志编委，《中国医师杂志》主编，《中国糖尿病杂志》副主编。主持国际、国家和部省级糖尿病等科研项目44项，其中国家重点研发计划2项，国家科技支撑计划2项，国家科技攻关项目4项，国家863和 973项目3项，国家自然科学基金课题8项，欧洲糖尿病研究基金3项。获国家科技进步奖2项及省部级奖10项，国家发明专利1项。发表论文518篇，其中SCI收录128篇。入选教育部“跨世纪人才”培养计划，获中国青年科技奖、全国中青年医学科技之星、国家卫生和计划生育委员会有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等称号。1993年起享受国务院政府特殊津贴。

 

目  录

Contents

暴发性1型糖尿病的流行病学特征 / 001
1. FT1D发病无明显季节聚集现象 / 001
2. FT1D主要集中在东亚国家 / 002
3. FT1D患病无性别差异，任何年龄均可起病 / 002
4.我国FT1D发病强度为散发，发病率介于日本和韩国之间 / 003
暴发性1型糖尿病的常见诱因 / 006
5.绝大多数FT1D存在病毒感染的证据 / 006
6.妊娠期发生的T1DM基本均为FT1D，且病情重，预后差 / 007
7.药物过敏是FT1D发生的罕见诱因 / 007
8.某些FT1D发生于干扰素治疗或肿瘤患者化疗过程中 / 008
暴发性1型糖尿病的临床特点 / 012
9. FT1D起病急骤、进展迅速 / 012
10. FT1D起病时临床情况危重 / 012
11. FT1D常出现多脏器功能损害 / 014
12. FT1D临床预后极差 / 014
13.中国FT1D病情较经典T1DM和特发性T1DM更为严重 / 015
暴发性1型糖尿病的实验室检查 / 017
14. FT1D的常规检查与经典T1DM相似 / 017
15.糖化白蛋白能更好地反映短期内血糖平均水平 / 018
16. 1，5-脱水葡萄糖醇能更好地反映血糖急性快速变化 / 018
17.严密监测FT1D患者的胰酶、肌酶变化 / 018
暴发性1型糖尿病的诊断与鉴别诊断 / 021
18. FT1D的诊断标准 / 021
19.不应过度强调FT1D的免疫分型 / 022
20. FT1D伴胰酶升高者需与急性胰腺炎鉴别 / 023
21.抗体阳性的FT1D需与经典T1DM鉴别 / 025
22.从特发性T1DM中进一步鉴别FT1D / 025
23.以酮症酸中毒起病的T2DM可出现类似FT1D的临床表现 / 026
暴发性1型糖尿病的遗传学特征 / 029
24. FT1D的HLA易感基因与经典T1DM不同 / 029
25. CTLA-4 CT60多态性与FT1D有关 / 035
暴发性1型糖尿病的固有免疫特点 / 040
26.临床研究和动物实验表明FT1D发病与病毒感染有关 / 040
27.固有免疫参与FT1D的发生 / 041
28.病毒感染促发的固有免疫反应机制破坏胰岛β细胞 / 044
暴发性1型糖尿病的体液免疫 / 048
29.越来越多证据表明FT1D存在胰岛相关自身抗体 / 048
30. FT1D还存在多种非胰岛相关自身抗体 / 050
31.胰岛自身抗体阴性不等于缺乏自身免疫证据 / 052
32. FT1D可以是自身免疫多发性内分泌腺病综合征的组成部分 / 054
暴发性1型糖尿病的细胞免疫 / 058
33. FT1D存在多种类型胰岛抗原反应性T细胞 / 058
34. Th1类免疫反应过度激活可能促发FT1D / 059
35. Th2类免疫反应在FT1D的作用仍有待探究 / 060
36. Th17类免疫反应在FT1D的作用尚不明确 / 061
37.调节性T细胞异常参与FT1D的发生 / 062
暴发性1型糖尿病的胰腺改变 / 067
38. FT1D的胰腺组织表现为内分泌腺和外分泌腺均受累 / 067
39.动态胰腺影像检查可帮助了解胰腺组织炎症情况 / 068
暴发性1型糖尿病的医学营养治疗 / 070
40.个体化计算FT1D患者每日总热卡摄入量 / 070
41.灵活管理碳水化合物摄入量与种类 / 071
42.平衡蛋白质总量与类别 / 072
43.合理摄入膳食脂肪 / 073
暴发性1型糖尿病的医学运动治疗 / 075
44.警惕不适宜运动的临床情况 / 075
45.运动前后做好全面评估及应对 / 075
46.根据运动量逐渐增加运动频率 / 076
47.低–中强度有氧运动最为适宜 / 077
48.根据运动强度调整运动时间 / 077
暴发性1型糖尿病的血糖监测 / 079
49.根据血糖控制情况制定及调整血糖监测计划 / 079
50.末梢血糖监测与定期检测HbA1c同样重要 / 080
暴发性1型糖尿病的教育管理 / 082
51. FT1D患者自我管理的质量与预后密切相关 / 082
52.建立多学科医护协助管理 / 085
53.家庭协助管理提供更多的沟通交流和精神支持 / 086
54.社会协助管理将逐步改善FT1D患者管理现状 / 086
暴发性1型糖尿病的临床处理 / 089
55.积极处理FT1D急性期酮症酸中毒 / 089
56.模拟胰岛素的生理分泌模式，个体化管理FT1D缓解期血糖 / 090
57.尽快解除代谢紊乱对妊娠期FT1D母体和胎儿的影响 / 091
特殊人群暴发性1型糖尿病的特点与管理 / 092
58.应高度警惕和积极处理妊娠相关FT1D / 092
59.老年FT1D少见，但应注意个体化处理 / 097
60.儿童FT1D的特点及管理不同于成人FT1D / 098
新型诊断技术在暴发性1型糖尿病中的应用前景 / 102
61.流式细胞术有助于研究细胞免疫在FT1D中的作用特点和机制 / 102
62.酶联免疫斑点T细胞检测技术提高了FT1D自身免疫诊断效率 / 104
63.放射配体法保证了FT1D胰岛自身抗体的检测质量 / 108
暴发性1型糖尿病的发病机制研究进展 / 114
64.建立适当的动物模型对阐明FTlD发病机制具有重要作用 / 114
65. CD28-/-NOD鼠注射Poly I：C呈现类似FT1D表现 / 115
66.给雄性DBA/2鼠腹腔注射脑心肌炎病毒糖尿病株有助于理解病毒感染在FT1D发病机制中的作用 / 115
67.表观遗传学为FT1D的发病机制研究提供新的思路 / 116
暴发性1型糖尿病的治疗展望 / 119
68.胰岛细胞移植有望用于治疗FT1D / 119
69.胰腺移植仍存在手术风险较大、并发症多及远期效果不确定等
问题 / 121
70.干细胞具有多向分化潜能和免疫调节作用，可成为治疗FT1D的新型治疗手段 / 123
出版者后记 / 135