药物降解的有机化学

　　《药物降解的有机化学》系统论述了药物的各种降解机理与途径，包括水解降解、氧化降解、光化学降解、药物与辅料间相互作用及生物药的化学降解等，尤其是在ICH与WHO指导原则下，接近“真实”条件下的药物强降解机理以及长期储存条件下（稳定性试验中）药物的各种降解机理。本书讨论了在药物降解中具有重要意义的有机反应，并用从商业化药物产品到处于各个不同开发阶段，从制剂开发到制造工艺开发的候选药物的降解实例来加以说明。本译著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各种类型的降解反应及其机理、药物与辅料的相互作用以及加合物的形成、光化学降解、生物药的化学降解、解析降解产物结构及其降解途径的策略、药物降解的控制等。 《药物降解的有机化学》可供从事药物研究开发、药物分析、制剂生产、临床药学、药理学等药学工作者阅读，也可供高等医药院校药学、临床药学、药物制剂、制药工程等专业师生参考。

　　本书作者李敏博士毕业于复旦大学化学系，1991年获得美国约翰？霍普金斯大学有机化学博士。同年赴伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。1995年加入罗氏公司的诊断试剂研发部，从事小分子与大分子加合物化学的研究。从1998至2014的16年中，李博士分别在美国默克公司、先灵葆雅/默克带领他的研究团队从事药物分析、药物稳定性与降解机理的研究、以及药物生产中产生的各种疑难杂症的解决、并支持新药申报等方面的工作。从2014年9月起李博士担任华海药业副总经理（副总裁），指导整个公司范围内的药物分析研发，并建立了高等分析技术中心（CEMAT）。李博士长期从事药物研发领域内跨学科的科研工作，熟悉药物开发的整个过程，在有机化学，药物化学，药物分析化学以及质谱学均有建树，发表论文50多篇，专利或专利申请近20件。李博士曾担任美中药协（SAPA） 2003–2004年度会长，现担任美国药典化学药专家委员会2015–2020年度委员。

第1章引言1
1.1药物杂质、降解物与理解药物降解化学的重要性1
1.2药物降解化学的特点及本书涉及的范围2
1.3本书主要范围之外的若干议题简介4
1.3.1化学反应的热力学和动力学4
1.3.2反应级数、半衰期和对药品货架期的预测6
1.3.3固态降解中的关键因素8
1.3.4湿度以及微环境的pH值在固态降解中的作用9
1.4本书的结构9
参考文献11

第2章水解讲解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基团/结构单元的药物18
2.2.1含酯结构的药物18
2.2.2含内酯结构的药物20
2.2.3含酰胺结构的药物21
2.2.4β-内酰胺类抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯类药物27
2.2.6磷酸酯与磷酰胺类药物28
2.2.7磺胺类药物30
2.2.8酰亚胺和磺酰脲类药物32
2.2.9亚胺(希夫碱)和脱氨基化33
2.2.10缩醛和半缩醛36
2.2.11醚类和环氧化物36
2.3酯化、酯交换及酰胺键的形成39
参考文献40

第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介导的自氧化45
3.2.1自由基的来源：芬顿(Fenton)反应和尤顿弗兰德(Udenfriend)反应45
3.2.2自由基的来源：过氧化物热解均裂和金属离子氧化过氧化物而异裂48
3.2.3自氧化中的自由基链式反应及其动力学行为49
3.2.4自由基加成反应52
3.3过氧化物的非自由基反应53
3.3.1过氧化物的异裂与胺、硫化物及其相关物类的氧化53
3.3.2过氧化物的异裂与环氧化物的生成54
3.4碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化(碱催化自氧化)55
3.5不同结构药物的氧化途径55
3.5.1易于被自由基夺氢的烯丙位和苄基位56
3.5.2易于被氢过氧化物加成的双键60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺与仲胺67
3.5.5烯胺和亚胺(希夫碱)69
3.5.6硫醚(有机硫化物)、亚砜、硫醇以及相关物类71
3.5.7碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化实例73
3.5.8含醇、醛和酮官能团药物的氧化77
3.5.9芳香环的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香杂环的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
参考文献89

第4章各种类型的降解反应及其原理97
4.1消除反应97
4.1.1脱水反应97
4.1.2脱卤化氢反应101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反应104
4.2脱羧反应104
4.3亲核共轭加成及其逆反应108
4.4羟醛缩合及其逆反应110
4.4.1羟醛缩合110
4.4.2逆羟醛缩合112
4.5异构化和重排反应113
4.5.1互变异构113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向异构化115
4.5.4顺反异构化115
4.5.5N,O-酰基迁移117
4.5.6扩环重排119
4.5.7分子内坎尼扎罗(Cannizzaro)重排122
4.6环化反应123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他环化反应124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解机理130
4.8.1狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应130
4.8.2还原或歧化反应导致的降解130
参考文献131

第5章药物与辅料的相互作用以及加合物的形成136
5.1药物与辅料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反应引起的降解136
5.1.2涉及酯键和酰胺键形成的药物-辅料相互作用139
5.1.3涉及酯交换反应的药物-辅料相互作用140
5.1.4硬脂酸镁引起的降解141
5.1.5API与反离子、两个API之间的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他药物-辅料相互作用143
5.2辅料中的杂质所引起的降解144
5.2.1过氧化氢、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子辅料中的残留杂质所引起的药物降解145
5.3由辅料的降解杂质所引起的药物降解146
5.4包装材料中的杂质引起的降解147
参考文献148

第6章光化学降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化学降解152
6.2.1光化学脱羧：含2-芳基丙酸结构药物的光降解152
6.2.2光致异构化155
6.2.31,4-二氢吡啶类药物的芳构化159
6.2.4芳香卤化物的脱卤反应160
6.2.5多环芳烃体系的环化反应163
6.2.6光化学消除反应165
6.2.7光致二聚与光致聚合167
6.2.8酮的光化学：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化学反应168
6.3氧化型光化学降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和电子转移的降解过程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：单线态氧引起的降解171
6.3.3与单线态氧反应所导致的降解途径172
参考文献174

第7章生物药的降解179
7.1概述179
7.2蛋白质药物的化学降解179
7.2.1天冬氨酸残基引起的多肽骨架水解与重排180
7.2.2脱酰胺和形成琥珀酰亚胺中间体而导致的多种降解途径182
7.2.3抗体铰链区域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸和酪氨酸侧链的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和赖氨酸侧链的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交联、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反应192
7.2.9通过二酮哌嗪(DKP)的形成导致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途径193
7.3糖类生物药的降解193
7.4DNA和RNA药物的降解196
7.4.1磷酸二酯键的水解降解196
7.4.2核酸碱基的氧化降解197
参考文献198

第8章解析降解产物结构及其降解途径的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指纹谱技术对痕量降解产物进行结构鉴定的注意事项206
8.2.1将不适合质谱的HPLC方法转换为LC-MS方法206
8.2.2质谱术语、电离模式和母离子的确定207
8.2.3离子裂解和LC-MSn分子指纹谱技术的应用209
8.3浅谈多维NMR在痕量杂质结构解析中的应用213
8.4进行有意义的强降解研究214
8.4.1产生有相关性的降解杂质谱215
8.5案例研究：有效运用基于机理的强降解研究并联合LC-MSn分子指纹谱的策略来解析降解产物的结构和降解途径219
8.5.1总体策略概述219
8.5.2根据LC-MSn分析结果推测降解类型219
8.5.3根据推测的降解类型设计强降解实验221
8.5.4使用LC-MSn分子指纹谱技术跟踪和确认在强降解研究中产生的未知降解产物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及类似皮质类固醇的17,21-二酯药物制剂的全新降解途径的解析221
8.5.6案例2：当直接使用MSn指纹谱匹配不可行时，使用酶催化转化法快速鉴定倍他米松磷酸钠的三个异构降解产物224
8.5.7案例3：当确认MSn指纹匹配不可行时，如何运用结构预测来鉴定倍他米松17-戊酸酯原料药中的杂质228
参考文献231

第9章药物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略与多种降解途径和机理234
9.3设计和选择候选药物时应考虑药物的降解途径和机理235
9.4尤顿弗兰德反应的影响与如何在制剂处方设计时避免落入“尤顿弗兰德陷阱”236
9.5制剂成品中含氧量的控制238
9.6抗氧剂和防腐剂的使用239
9.7使用螯合剂控制过渡金属离子介导的自氧化239
9.8固体剂型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用颜料、着色剂和添加剂控制光化学降解241
9.11辅料中杂质谱的变量242
9.12使用能屏蔽API降解的剂型242
9.13生产工艺对药物降解的影响243
9.14包装材料的选择243
9.15结束语244
参考文献244