晶型药物研发理论与应用

　　药物晶型关系到药品的质量及临床疗效。本书共分十章，内容主要有晶体热力学与动力学基础，晶体生长与晶体结构，药物多晶型、水合物、无定形，以及近几年的研究热点药物共晶与共无定形，并结合实例介绍了制剂处方工艺对药物晶型转变的影响、多晶型药物仿制药的研发、晶型的检测技术与质量控制等内容。 全书以新颖、实用、深入、系统为宗旨，内容主要取材于国内外期刊论文、国外专著及国家市场监督管理总局药品审评中心（CDE）的政策指南，并结合编者在教学、科研中二十余年的经验及CDE相关专家的建议编写而成。本书适用于制药相关专业师生、医药公司药品研发与生产人员、晶型专利申报人员等读者。

　　张建军，中国药科大学，教授，博士生导师，张建军，男，中国药科大学教授，博士生导师，国家食品药品监督管理局审评专家，2013年荣获“药明康德生命化学研究奖”。主要从事物理药剂学与药物晶体工程学领域的研究工作，在药物多晶型、共晶、共无定形等研究方面发表相关论文100余篇，获得国家科技重大专项、国家及江苏省自然科学基金等省部级以上项目资助数10项；并成功将制剂晶体学研究成果应用于产品开发，开创绿色化学制剂新思路。此外，在新药、仿制药制剂研发及一致性评价方面，主持了国内外40余项校企合作课题，涉及片剂、胶囊、注射剂、软膏、缓控释片剂等诸多类型的制剂产品开发，在推动药物制剂技术创新和科技成果转化方面有着卓越的研发及产业化经验，获得3项一类新药临床批文和多项药品注册批文；申请专利40余项，授权19项。

第一章 晶体成核热力学与动力学基础1
第一节成核2
第二节成核热力学3
一、化学势3
二、结晶途径与结晶驱动力——过饱和度4
三、成核功与临界晶核7
第三节成核动力学14
一、经典成核动力学模型14
二、其他成核动力学理论21
第四节奥斯瓦尔德分步规则22
一、定义22
二、理论阐释22
参考文献24

第二章 晶体生长与晶体结构27
第一节晶体生长理论27
一、晶体的层生长理论27
二、晶体的阶梯状生长理论29
三、晶体的螺旋位错生长理论30
第二节晶面发育的原理34
一、晶面生长速率34
二、布拉维法则36
三、居里-伍尔夫原理37
四、周期键链理论38
第三节晶体生长的影响因素38
一、过饱和度38
二、溶剂44
三、温度46
四、杂质47
五、涡流48
六、奥斯瓦尔德熟化48
第四节晶体的结构49
一、点阵、点群、空间群49
二、晶胞54
三、晶系54
第五节晶习55
一、晶习概述56
二、晶习的制备57
三、影响晶习形成的因素60
四、不同晶习对药物理化性质的影响63
参考文献65

第三章 药物多晶型69
第一节多晶型简介69
一、多晶型的历史69
二、多晶型的定义70
三、多晶型的命名70
四、药物多晶型现象70
五、晶型与晶习的区别71
第二节多晶型的分类72
一、构型多晶型72
二、构象多晶型72
三、堆积多晶型73
第三节多晶型的转变76
一、单变和互变关系76
二、多晶型转变的评价78
第四节多晶型对药物药学性质的影响82
一、熔点82
二、溶解度83
三、溶出度83
四、机械特性84
五、化学稳定性84
六、药动学和药效学85
第五节多晶型的制备86
一、溶剂结晶法87
二、熔融冷却结晶92
三、升华结晶93
四、粉碎/研磨结晶94
五、喷雾干燥法结晶94
六、脱溶剂法结晶95
七、高通量晶型筛选95
第六节多晶型的预测97
一、由结构特征预测多晶型97
二、计算机技术预测多晶型98
参考文献98

第四章 水合物103
第一节水合物的形成103
第二节水合物的分类104
一、按化学计量比分类104
二、按结合方式分类105
第三节药物水合物的性质106
一、溶解度107
二、溶出速率107
三、粉体学性质107
四、机械性质108
五、稳定性110
六、生物利用度111
第四节水合物的相变112
一、水合物的二元相图112
二、水合物在多元溶剂中的相变113
三、影响水合物相转变的因素114
第五节水合物的制备116
一、溶液结晶法116
二、混悬液法117
三、蒸汽吸附法117
四、冷冻干燥法118
五、反应沉淀法118
第六节水合物的表征118
一、热分析法119
二、X-射线衍射法120
三、傅里叶转换红外光谱法121
四、固态核磁共振法121
五、其他123
参考文献124

第五章 药物无定形127
第一节固体无定形态概述127
一、无定形态与晶态的联系127
二、无定形态与晶态的比较128
三、固体药物无定形多态现象129
第二节药物无定形的理化性质131
一、玻璃化转变132
二、结构弛豫134
三、刚性与脆性134
四、溶解度135
五、溶出速率136
六、吸湿性137
七、可压性137
第三节药物无定形的转晶138
一、药物无定形在储存过程中的转晶138
二、药物无定形在溶出过程中的转晶139
三、无定形结晶理论140
四、药物无定形稳定性的影响因素142
五、溶出过程中的“弹簧-降落伞”现象147
六、凝胶化现象148
第四节固体药物无定形的制备工艺150
一、溶剂法150
二、研磨法151
三、熔融冷却法151
四、去溶剂化法151
第五节无定形制剂的研发153
一、药物无定形的优势153
二、提高药物无定形稳定性的方法153
参考文献156

第六章 药物共晶162
第一节药物共晶简介162
一、共晶的形成原理163
二、共晶与其他晶体形态的比较164
第二节药物共晶的设计及筛选166
一、共晶的设计依据166
二、共晶的筛选166
第三节药物共晶的理化性质170
一、熔点170
二、溶解度171
三、溶出度173
四、稳定性173
五、生物利用度177
六、机械性质178
第四节药物共晶热力学179
一、溶度积179
二、溶解度相图181
三、溶解焓182
四、共晶形成的反应自由能183
五、共晶三相图184
第五节药物共晶的动力学187
一、共晶成核动力学187
二、共晶生长动力学189
第六节药物共晶的制备与表征191
一、药物共晶的制备191
二、药物共晶的表征193
第七节FDA和EMA对共晶的指导原则196
参考文献198

第七章 药物共无定形202
第一节药物共无定形概况202
一、定义与分类202
二、药物共无定形的形成203
三、Gordon-Taylor方程205
第二节药物共无定形的制备方法206
一、熔融-骤冷法206
二、溶剂挥发法206
三、球磨法/低温球磨法207
四、冻干法207
五、喷雾干燥技术207
六、影响药物共无定形形成的主要因素208
第三节药物共无定形的理化性质208
一、溶解度及过饱和溶出度208
二、特性溶出速率209
三、可压性211
四、稳定性211
第四节药物共无定形的体内药代动力学研究213
一、BCS Ⅱ类药物214
二、BCS Ⅳ类药物214
参考文献215

第八章 制剂处方工艺对药物晶型转变的影响219
第一节药物晶型转变的类型219
一、多晶型转化219
二、溶剂化物间转变220
三、共晶-母体转化或共晶-共晶交换220
四、无定形转晶221
五、共无定形-晶体转化或共无定形-共晶转化221
第二节影响药物晶型转变的因素221
一、热诱导222
二、湿度诱导222
三、溶剂诱导222
四、机械压力诱导223
第三节制剂处方工艺对药物晶型转变的影响224
一、粉碎224
二、制粒224
三、干燥226
四、压片229
五、包衣230
第四节制剂开发过程中的晶型检测231
第五节制剂开发中避免药物晶型转变的方法233
一、原料药晶型的选择234
二、辅料的选择234
三、制剂工艺的选择235
四、包材的选择235
五、储存条件的选择235
参考文献236

第九章 多晶型药物仿制药的研发240
第一节多晶型药物的粉体学研究241
一、粒度241
二、流动性245
三、压缩性质247
四、吸湿性与润湿性247
第二节多晶型药物仿制药的体外溶出度试验250
一、有区分力溶出度试验方法的建立251
二、体外多条溶出曲线的比较253
三、生物药剂学分类系统与溶出度方法的建立255
第三节多晶型药物仿制药的稳定性评价256
一、原料药的稳定性考察256
二、制剂的稳定性考察257
第四节多晶型药物仿制药中多晶型控制方法的制定258
一、制定多晶型检查项的必要性260
二、原料药多晶型检查项的制定261
三、制剂多晶型检查项的制定261
四、仿制药中多晶型控制方法的实例分析262
第五节多晶型药物仿制药的一致性评价263
一、工作内容263
二、评价内容264
三、化学仿制药生物等效性试验备案范围266
四、人体生物等效性试验豁免指导原则266
第六节晶型药物的专利保护270
一、晶型药物专利概述271
二、晶型药物专利申请文件撰写272
三、晶型专利撰写的注意事项273
四、药物晶型专利保护实例分析274
参考文献276

第十章 药物晶型的检测技术与质量控制282
第一节药物晶型的检测技术282
一、显微镜技术282
二、热分析技术284
三、X-射线衍射分析289
四、振动光谱法292
五、固态核磁共振法295
六、其他分析技术297
第二节原料药及制剂中药物晶型的质量控制298
一、原料药及制剂中药物晶型控制的必要性298
二、药物质量标准中制定多晶型项目的考虑299
三、原料药及制剂中晶型质量控制的方法299
四、各国药典对原料药及制剂中药物晶型的控制308
参考文献314

缩略词中英文对照319
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附录320
附录1各国药典收载的多晶型药物320
附录2各国药典收载的水合物324
附录3各国药典收载的无定形物331