药物化学

　　本书共分18章，按药理作用或药效分类，介绍各类重要药物的发现过程、结构特征、合成路线、作用机理、主要用途、构效关系等。本次修订本除保持第二版（彭司勋主编，化学工业出版社，1988）的基本结构、体例外，对内容作了较大的调整，充实了新的知识，淘汰了旧的部分。例如，增加了“药物代谢”和“药物生物技术”两章，以扩大学生的知识面。各章均附有参考文献或选读文献，可供进一步学习。本书除作高等医药院校药物化学、药学等专业的教材外，也可供从事医药科研、生产、医院药房或其他药学工作者参考。片断：芎嗪、粉防己碱、毛冬青甲素。抗疟药：青蒿素及其衍生物——双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，它们的结构和已知的抗疟药不同，为含有过氧基的倍半萜内酯，打破了抗疟药基本结构的传统概念，为抗疟药研究开辟了新的领域。青蒿素对恶性疟，尤对氯喹耐药的脑型疟有较好的疗效，这是天然有效成分通过结构改造寻找新药最成功的事例。此外还研制成功新的抗疟药——苯芴醇和磷酸萘酚喹，使我国抗疟药的研究处于世界领先地位。抗寄生虫药：呋喃丙胺、鹤草酚和咪唑酸酯。计划生育药：结晶天花粉蛋白用于引产，棉酚是我国首先发现的男性抗生育药，因易引起低血钾症而未在临床正式应用，我国对其化学，作用机理和毒理等进行了系统研究。合成的五味子丙素中间体——联苯双酯能降低SGPT，对肝脏有保护作用。从唐古特山莨菪分离出两个新生物碱——山莨菪碱和樟柳碱，前者用于中毒性休克和改善微循环障碍，后者为胆碱能神经阻滞药。镇痛药：延胡索乙素和二氢埃托啡。利福定是半合成抗结核的新抗生素。二巯基丁二酸钠是我国第一个进入国际市场的广谱金属解毒剂。基础研究方面，如人工全合成牛胰岛素，天花粉蛋白的化学——一级结构、二级结构、空间结构的研究，羟甲芬太尼——新的μ阿片受体激动剂，新的钾通道阻滞剂——氯化苄基四氢巴马汀等。药物设计是药物研究的中心环节，也是药物化学的重要发展趋势。70年代以后，我国开始这一领域的研究，从Hansch方法发展到以药物和生物大分子三维结构为基础的3D－QSAR，有力地促进了新药研究水平的提高。综上所述，可以看出新中国成立后，药物化学取得了很大的成就。随着医药发展，“九五”计划和2010年长远规划的制定，“科教兴药”战略的实施，药物化学必将得到进一步发展，创制出更好的新药，为保障人民健康、促进医药工业持续发展服务。四、药物的研究和开发（DrugResearchandDevelopment）国际上现有化学原料药为3500～4000种。其中合成药约50％，动植物有效成分约占30％，生化或微生物药物约占12％，无机药物约占8％。一般认为目前大多数疾病，没有得到较满意的药物治疗。一些常见或危害较大的疾病，如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、艾滋病、老年疾病和计划生育药物等，还需要研制高效、低毒、质优的新药。药物研究是一项综合性的探索工作，是一种创造性劳动，必须多学科相互配合。除药学外，还需要生物学科、化学学科和临床医学等协作。药物研究阶段，各学科和各个环节相互关系可用示意图表示（图1－1）。发现有效化合物是研究的基础，如前述可来自多方面，须先确定其性质和结构，通过生物系统的各项试验，了解化合物的药效、毒理、代谢以及与机体的相互作用，然后进行构效关系的研究。上述信息反馈既可对新化合物的设计提供参考，又可进一步了解作用机制，为设计生物系统试验指出方向。概括地说，研究工作是药物设计、生物系统试验和构效关系三者的循环过程，它包括了有关学科的相互配合。药物开发是在实验室研究的基础上，进行生产准备的各项研究。如生产工艺、中试放大、“三废”处理、技术经济指标、市场信息等，使研究成果尽快地转化为产品。所以药物开发是将药物有关的基础研究和应用研究的成果进行产业化，转化为现实生产力，创造社会效益和经济效益。药物的研究和开发包括着两个阶段，虽然在技术研究方面两个过程有很多重叠。但仍各有侧重，研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则较强调市场价值和经济意义。综上所述，开发是药物研究与生产之间的重要环节，科学的开发过程除技术问题外，还涉及经济学、商品学、统计学和市场分析等一系列社会学科。一个新药的研究和开发投资较大，周期也较长，一般可分为下述四个阶段。（1）制订研究计划和制备化合物根据社会需要和科学发展水平，在了解国内外研究动态和发展趋势的基础上，制定严密的新药研究计划和实验设计。然后进行化学合成或天然产物提取，所得化合物，确定其结构和有关性质。所以，这一阶段是调查研究、收集资料、整理文献、制定计划、进行实验，制备化合物，为下阶段提供研究的物质基础。（2）筛选和临床前研究首先用实验动物进行筛选。在众多合成或提取的化合物中，可能只有几个化合物具有所期望的活性。根据当前情况，有针对性地进行多项药理指标的筛选仍很必要，有些药物是从随机筛选中发现的。筛选时尽可能模拟病理和治疗过程来选择实验动物模型，尽量缩短动物和临床间的差距。目前我们的筛选方法、动物种属、质量和动物饲养条件，与国外比较还有距离，已引起有关部门的重视，正在积极筹建国家筛选中心。经过筛选出的有效的化合物要进行临床前的系统药理、药代动力学、生化和毒理的全面研究。这是关系药物能否过渡到临床，保证用药安全有效的重要阶段。药效学实验要保证药品的效用确切。对新药安全性评价的毒理学研究要很重视，须进行慢性毒性试验和致畸、致突变、致癌等“三致”试验。然后进行体内生化代谢和药代动力学的研究，设计合适的剂型，制订质量标准。由于实验动物和人有差距，进入临床试验前，首先要在少数健康人（志愿者）身上以小剂量观察耐受性，如没有出现不应有的副作用，逐渐增加剂量到预期的治疗范围。同时，进一步完善质量标准和剂型研究，经新药审评委员会审核，卫生部门批准后，才能进入临床试验。本书前言前言现代科学技术的进步和学科的相互渗透，促进了药物化学的迅速发展，药物化学内容日益车富。这次修订的原则是，作为药物化学专业的教材，内容应紧密结合专业培养目标要求，同时也兼顾药学类专业的选用。除保持第二版（彭司勋主编，化学工业出版社，1988）的基本结构、体例外，根据多年来的教学实践，并参考了国外新近出版的药物化学教材和参考书（W.O.Foyeetal.ThePrinciplesofMedicinalChemistry，4thEd，1995；C.R.Ganellinetal.MedicinalChemistry2ndEd.1993；K.LarsenP.etal.ATextbookofDrugDesignandDevelopment，2nd.Ed.1996；M.E.Wolf.Burger＇sMedicinalChemistryandDrugDiscoveryVol.1PrinciplesandPractice，5thEd，1995），对内容作了较大的调整，充实了新的知识，淘汰了旧的部分。例如增加了“药物代谢”和“药物生物技术”两章，以扩大学生的知识面；考虑已有疗效好的新抗菌药问世，将第二版中磺胺药物与抗病原性微生物药两章合并为“抗菌药和抗病毒药”一章；有些章节的内容已重新改写，力求更符合教材要求，全书共计十八章。参加这次修订的有华西医科大学药学院、上海医科大学药学院、沈阳药科大学、北京医科大学药学院、第二军医大学药学院和中国药科大学等院校。修订过程中编者均兢兢业业，认真编写，但限于业务水平和教学经验，可能仍有疏漏之处，请读者和各院校使用中提出宝贵意见，以便再次修订和充实。这次修订得到上述各院校的支持，在此表示衷心的谢意。彭司勋1997年8月于南京

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     目录
   第一章 绪论
    一 药物化学的研究内容和任务
    二 药物化学发展简史
    三 建国后我国药物化学的发展和成就
    四 药物的研究和开发
    五 药物的质量和标准
   第二章 药物代谢
    第一节I相代谢
    一 氧化反应
    二 还原反应
    三 水解反应
    第二节Ⅱ相代谢
    一 葡萄糖醛酸结合
    二 硫酸结合
    三 氨基酸结合
    四 谷胱甘肽或巯基尿酸结合
    五 甲基化反应
    六 乙酰化反应
    第三节 药物代谢的影响因素及在新药开发中的作用
    一 影响药物代谢的因素
    二 药物代谢与新药研究
   第三章 麻醉用药
    第一节 全身麻醉药
    一 吸入性全身麻醉药
    二 非吸入性全身麻醉药
    第二节 局部麻醉药
    一 局部麻醉药的发展
    二 局部麻醉药的构效关系
    第三节 肌肉松弛药
    一 骨骼肌松弛药
    二 中枢性肌肉松弛药
   第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药
    第一节 镇静、催眠和抗焦虑药
    一 巴比妥类药物
    二 苯并二氮杂草类药物
    三 其它结构类型药物
    第二节 抗癫痫药
   第五章 神经—精神病治疗药
    第一节 抗精神病药
    一 吩噻嗪类
    二 硫杂蒽类
    三 二苯并氮杂艹卓类
    四 丁酰苯类
    五 二苯丁基哌啶类
    六 苯甲酰胺类
    第二节 抗抑郁药
    一 三环类化合物
    二 新型结构抗抑郁药
    三 单胺氧化酶抑制剂
    第三节 老年痴呆与促智药物
   第六章 解热镇痛药和镇痛药
    第一节 解热镇痛药与非甾体消炎药
    一 解热镇痛药
    二 非甾体消炎药
    三 抗痛风药
    第二节 镇痛药
    一 吗啡及其衍生物
    二 合成镇痛药
    三 阿片受体和阿片样物质
   第七章 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药
    第一节 拟肾上腺素药物
    一 拟肾上腺素药物
    二 选择性α受体激动剂
    三 选择性β受体激动剂
    四 肾上腺素受体激动剂的构效关系
    第二节 抗肾上腺素药
    一 α受体阻断药
    二 β受体阻断药
    三 对α和β受体都有阻断作用的药物
    四 影响肾上腺素能神经介质储存和释放的药物
   第八章 拟胆碱药和抗胆碱药
    第一节 拟胆碱药
    一 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
    二 乙酰胆碱酯酶抑制剂
    三 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药
    第二节 抗胆碱药
    一 颠茄生物碱
    二 合成抗胆碱药
    三 药效基团模型和M受体模型
   第九章 心血管药物
    第一节 强心药
    一 强心甙类
    二 非强心甙类
    第二节 抗心律失常药
    第三节 抗高血压药物
    一 利尿药
    二 交感神经抑制剂
    三 血管扩张药
    四 钙通道阻滞剂
    五 血管紧张素转化酶抑制剂
    第四节 降血脂药
    一 烟酸类
    二 苯氧乙酸类
    三 他汀类
    四 其它类型
   第十章 抗过敏药和抗溃疡药
    第一节 组胺H1受体拮抗剂
    一 经典的H1受体拮抗剂
    二 非镇静H1受体拮抗剂
    三 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
    第二节 组胺H2受体拮抗剂
    一 结构类型
    二 组胺H2受体拮抗剂的构效关系
    第三节 质子泵抑制剂
   第十一章 抗寄生虫病药
    第一节 驱肠蠕虫药
    一 驱肠线虫药
    二 驱绦虫药
    第二节 抗血吸虫病及抗丝虫病药
    一 抗血吸虫病药
    二 抗丝虫病药
    第三节 抗疟药
    一 作用于疟原虫各生活周期的抗疟药
    二 抗疟药的研究进展
   第十二章 抗菌药及抗病毒药
    第一节 抗菌药
    一 磺酰胺类及有关药物
    二 喹诺酮类抗菌药
    三 抗真菌药
    四 抗结核及抗麻风病药
    五 消毒防腐药
    第二节 抗病毒药
    一 金刚烷胺类
    二 核苷类
    三 其它类
   第十三章 抗肿瘤药
    第一节 烷化剂
    一 氮芥类
    二 乙撑亚胺类
    三 甲磺酸酯及六元醇衍生物
    四 亚硝基脲类
    五 肼类和三氮烯咪唑类
    第二节 抗代谢物
    一 嘧啶拮抗物
    二 嘌吟拮抗物
    三 叶酸拮抗物
    第三节 抗肿瘤抗生素
    一 肽类抗生素
    二 醌类抗生素
    第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
    一 长春碱类
    二 紫杉烷类
    三 喜树碱类
    四 鬼臼毒素类
    第五节 其它抗肿瘤药
    一 二氧哌嗪类
    二 金属铂配合物
   第十四章 抗生素
    第一节 β—内酰胺类抗生素
    一 青霉素类及半合成青霉素类
    二 头孢菌素类及半合成头孢菌素类
    三 头霉素（甲氧头孢菌素）及氧头孢菌素
    四 非典型β—内酰胺抗生素和β—内酰胺酶抑制剂
    五 β—内酰胺类抗生素的作用机理
    第二节 氨基糖甙类抗生素
    一 链霉素类
    二 卡那霉素及其衍生物
    三 庆大霉素类
    四 新霉素类
    五 氨基环醇类
    第三节 大环内酯类抗生素
    一 红霉素及其衍生物
    二 麦迪霉素类
    三 螺旋霉素及乙酰螺旋霉素
    第四节 多肽 多烯类抗生素
    一 多肽抗生素
    二 多烯抗生素
    第五节 四环素类抗生素
    一 天然四环素类抗生素
    二 半合成四环素类抗生素
    第六节 其他抗生素
    一 氯霉素及其衍生物
    二 林可酰胺类
    三 其他类
   第十五章 维生素和辅酶
    第一节 水溶性维生素
    第二节 脂溶性维生素
    一 维生素A类
    二 维生素D类
    三 维生素E类
    四 维生素K类
   第十六章 激素
    第一节 前列腺素
    第二节 肽类激素
    第三节 甾体激素
    一 概述
    二 雌性激素
    三 雄性激素及同化激素
    四 孕激素
    五 抗孕激素
    六 甾体避孕药
    七 肾上腺皮质激素
   第十七章 药物设计概述
    第一节 先导化合物的发现
    一 天然有效成分
    二 改进现有药物
    三 随机筛选和偶然发现
    四 组合化学
    第二节 药物设计基础
    一 理化性质与生物活性
    二 结构特征与生物活性
    三 先导化合物优化方法
    第三节 定量构效关系
    一 Hansch分析
    二 FreeWilson模型
    三 分子连接性
    四 其它方法
    五 定量构效关系的应用
    第四节 合理药物设计
    一 合理药物设计的理论基础
    二 合理药物设计的基本方法
   第十八章 药物生物技术
    第一节 重组DNA技术
    一 载体和目的基因的分离
    二 限制性内切酶的应用
    三 载体和目的基因连接成重组体
    四 重组体的转化
    五 DNA重组体的筛选与鉴定
    六 基因表达
    第二节 基因工程药物的开发与应用
    第三节 生物技术药物的一般性质
    一 重组蛋白质类药物的化学稳定性
    二 重组蛋白质类药物的物理稳定性
    第四节 单克隆抗体技术
    一 免疫球蛋白
    二 单克隆抗体制备技术原理
    三 单克隆抗体的主要医药用途
    第五节 生物技术与新药研究
    一 生物技术与合理的药物设计
    二 建立新的药理模型和实验方法
    三 反义药物
    四 基因治疗
   中文索引
   英文索引