庆历三年（1043）四月，仁宗将范仲淹调回京城任为副相主持改革，史称“庆历新政”，这是他第四次进京为官，55岁。“庆历新政”是中国历史上很重要的一次改革，虽然只有一年多的时间，但他提出了很多问题，对后来王安石的改革产生了重要影响，可以说，没有“庆历新政”就没有后来的王安石改革。
这次，他指出的要害仍然是吏治。范仲淹在《条陈十事》中提了十条意见。
第一条是要明确罢免升迁。他说，现在无论功过，不问好坏，文官三年一升，武将五年一提，人人都在混日子。虽愚暗鄙猥，人莫齿之，而三年一迁，坐至卿、监、丞、郎者，历历皆是。谁肯为陛下兴公家之利，救生民之病，去政事之弊，葺纲纪之坏哉？而“思兴利去害而有为”的，众皆指为生事，“必嫉之，沮之，非之，笑之，稍有差失，随而挤陷。故不有者素餐尸禄，安然而莫有为也”，这就是当年吏治的情况。
第二条是抑制大官子弟世袭制度。赵匡胤得天下以后，造成“每岁奏荐，积成冗官”，范仲淹说：“一家兄弟子孙出京官二十人”，大官子弟“充塞铨曹，与孤寒争路”，因此，要对世袭制度进行改革。
第三条要贡举选人，第四条选好地方官，第五条公田养廉，后面还有厚农桑、修武备、减徭役等。
改革之初，仁宗皇帝对范仲淹很信任，甚至让范仲淹搬到殿旁办公，这是君臣关系最好的“蜜月”时期。范仲淹派许多按察人员到地方去考察，不合格官员的名单报回来后，范仲淹就从官名册上勾掉，仁宗即刻批准，雷厉风行。有人劝道：“你这一勾，就有一家人要哭！”范仲淹说：“一家人哭总比一方的百姓哭好吧。”短短几个月，朝廷上下风气为之一新。贪官收敛，行政效率提高。但是，“庆历新政”首先是拿干部制度开刀，得罪的也是干部，是宰相那些大人。他的朋友欧阳修看到这个危险，专门向仁宗上书说：“凡小人怨怒，仲淹当自以身当，浮议奸谗，陛下亦须力拒。”希望皇上能放心用范仲淹，并能保护他，不要听信谗言。但是，皇帝看到反对革新的势力这么强大，在最后关键时刻还是动摇了，不但没有挡住，还把范仲淹贬出京了。庆历四年（1044），保守势力找到一个机会，告范仲淹集团有谋反的罪。庆历五年（1045）初，失去了皇帝支持的改革彻底失败，范仲淹被贬到邠州（今陕西彬县）任职，这是他第四次被贬出京，之后就再也没有回朝廷工作。
毛主席讲，政治路线确立之后，干部是决定因素。干部制度向来是政权的核心问题，不管是忧君、忧国、忧民，最后总是要落实在忧政上，谁来施政，怎样施政。
