尔后几年间，共产党的力量逐渐壮大，与农民打成一片，毛泽东也逐步确立了自己在党内的领导地位。
这时，共产党被迫放弃华南与华中一带的根据地，迫切地寻觅不受国民党攻击的庇护所。尽管当时共产党人并无头绪，不过，这正是“长征”的发韧之由。1936年秋，长征胜利结束，共产党在地理上已更为靠近苏联，同时更为远离国民党，而毛泽东在共产党内的领导地位已经非常稳固了。
1937年，已占据东北的日军，南下席卷中国，国民党虽有心抗日，但大城市相继失守，最后退居长江上游的重庆。日本大举侵略，导致大部分中国地区分崩离析、民不聊生，削弱了国民党的势力——后来，事实证明这是致命的重创。国民党失去了主要税基，还有广大群众的支持。国民党军队自内部腐败，党政机器贪赃枉法。相较之下，共产党上下一心，而且全是正直无私的爱国志士。中国的对日抗战被整合进世界大战的一环，完结于1945年的日本投降。
这时共产党人已坐拥百万军队，控有长江以北的大半农村。毛泽东在党内是绝对的领导者。党内的重大决策，都由他来拍板定案。1945年，在特别召开的党代表大会上，出席的代表们确认了毛泽东的特殊地位。像一面巨幅标语写的那样：“在毛泽东的旗帜下前进。”
1945年，毛泽东几乎领导了整个中国，声势如日中天。战时与毛泽东相识的美国共产主义者艾格尼丝·史沫特莱（Agnes Smedley），在被当作临时住所的窑洞，初次与毛泽东见面时，她对这个人既着迷又恼怒。“他有着黝黑的长脸，额头又宽又高，嘴唇娇柔。无论他有什么其他特质，他都是一个唯美主义者。他的阴柔面和周遭幽暗的环境，令我感到不快。我本能地涌升一股敌意，而我因专注于压抑心中的敌意，几乎没听到后来的一字一句。”史沫特莱后来对毛泽东产生好感，认为她所察觉到的是他深切的心灵疏离。“我感受到他心里有一扇门从未对任何人敞开。”
或许，那一扇门只为他的爱人和少数老同志敞开。或许也会稍微为他的孩子开启。孩子还小的时候，毛泽东不能经常和他们见面。孩子长大后，毛泽东发现他们的健康状况令人担忧。毛泽东的次子毛岸青，患有精神疾病，而他的一双女儿也都出现严重的忧郁倾向。毛泽东的长子毛岸英死于朝鲜战争。当毛泽东听闻噩耗时，先是呆坐半晌，然后淡淡地说道：“任何革命战争，都会要你付出代价。岸英是牺牲的几千人中的一个。”根据儿媳妇刘松林的描述，当毛泽东告诉她这个噩耗时，他是如此痛不欲生，他的手冻得像冰。侍卫注意到，事后毛泽东有好一阵子食不下咽。
