1918年夏天，毛泽东顺利完成师范学校的学业，成为一个合格的教师。不过毛泽东尚无意安定下来，而在翌年游走于北京、上海和长沙之间。对毛泽东和中国而言，这都是关键时刻，一个变革剧烈、思想骚动的时代。毛、周这一代中国青年对一战的战胜国在巴黎和会中将德国位于中国的租界让给日本的做法，感到义愤填膺。中国民族主义者觉得心寒，不齿西方民主国家对中国的背信忘义。有些人甚至认为民主政治本身有缺陷且不适合中国，更有甚者，西方国家永远不会对中国诚挚以待。而今，中国有了另外的选择：马克思主义的理念早已在中国知识圈流传，而在中国的北边，布尔什维克已在俄国掌权，试图将马克思主义的理念付诸实践。1920年春，俄国共产党新政权废除昔日中国与沙俄签订的不平等条约，并发表声明要将沙俄时代兼并的领土归还中国，中国民族主义者大为动容。当时的毛泽东说道，俄国是“世界第一文明国家”。许多中国激进分子纷纷转而投向马克思主义阵营，1920年后，许多人陆续加入新成立的中国共产党。
毛泽东是这群人中的一个。在北京，这位穿州过省、名不见经传的青年，通过从前教过他的老师（杨昌济）的引介，在北京大学图书馆谋得了一份轻松的管理员差事。当时北大图书馆馆长李大钊，是中国早期赫赫有名的马克思主义者，中国共产党的发起人之一。毛泽东认识了一群马克思主义者，渐渐地也读起马克思的中文译作。到了1920年，尽管曾短暂地对无政府主义产生兴趣，不过毛泽东自认已信仰马克思主义，是个马克思主义的信徒。是年秋天，毛泽东在长沙一所小学担任校长，不过他也和周恩来一样，将大量时间和精力投注在激进的政治活动上。
在私人生活方面，毛亦经历了重大的转折。他敬爱的母亲卧病不起，终于在1919年秋天撒手人寰。毛泽东虽然送药给母亲服用，不过在母亲生命的最后几个月并未服侍在侧。毛泽东日后向他的同志吐露：“我告诉她，我不忍心看着她痛苦挣扎，我想保留她美丽样子的记忆，然后对她说，我要离开她一阵子。”母亲过世几个月后，父亲也随之与世长辞。
1920年冬，毛泽东完成终身大事，这次的婚配出于他自己的选择。杨开慧是毛泽东昔日恩师、贵人的女儿。杨开慧受过教育，在中国当年的环境中，算得上是个激进的女性主义者。这是一桩男女双方情投意合的婚姻。20世纪20年代初期，随着中国共产党人在政坛上崭露头角，毛泽东也跟着显露光芒。在苏联顾问的建议下，中国共产党人与主要的民族主义政党国民党结成战略同盟，旨在追求中国统一和驱逐帝国主义势力。
国共合作并未如苏联想象的那样，导致共产主义革命的降临，反倒让国民党在蒋介石的领导下趁势坐大。国民党一度将枪口朝向昔日盟友，到了1927年底，共产党在大城市的势力几乎被刨除殆尽，共产党得以幸存者，不是像周恩来那样遁入地下工作，就是像毛泽东那样在穷乡僻壤间躲避。毛泽东在井冈山地区开始与其他同志重建中国共产党的势力。
