孙中山从一开始就没有相信过袁世凯。当袁世凯想联合革命军推翻清政府时，远在日本的孙文多次拒绝；袁世凯声称拥护共和，登上了大总统的宝座，孙文还是不相信他。袁世凯在北京的势力太过庞大，为了控制袁世凯，孙文提出要求，除了逼清帝退位，袁还要答应到南京就职、遵守《临时约法》。他以为袁世凯会设计诡计拒绝，没想到袁很爽快就答应了。
根据《临时约法》的规定，袁世凯必须接受责任内阁的制衡，内阁成员包含同盟会、立宪派和北洋系三类成员，意在三种势力互相制衡，但实质上核心部门还是由袁世凯的亲信掌控。
责任内阁的制度让袁世凯浑身不痛快。根据野史记载，袁世凯专横独断，不用一流人才；如果下属提出的建议比自己的好，他表面上按照下属的提议执行，背地里却要加以破坏，以树立自己的威信——大半生以来，袁世凯习惯了由自己一个人做主，这样一个制衡他的权力机构存在，当然会使他感到不自在。
1912年3月，极力主张责任内阁制的同盟会成员宋教仁在上海车站遇刺，凶手被逮捕时，在其住所搜出了其与国务总理赵秉钧联络的证据。赵秉钧是袁世凯的亲信，因此当时全国上下都怀疑袁世凯是背后主谋，反袁的声音越来越强烈。
4月，袁世凯未经国会批准，与英、法、德、日、俄五国银行签订了借款条约，这一举动遭到了内阁成员的诟病，尤其在国民党人看来，他之所以向外国借款，就是为了扩充北洋军队。这里不得不提的是民国政府建立初期的财政。由于清政府被推翻，民国政府不得不偿还清政府在不平等条约中欠下的债。根据学者的统计，1911年到1913年这三年里，民国政府平均每个月要支出二千四百万左右的费用，其中赔款占据了很大的比例。与之形成鲜明对比的是，中央政府依靠税收每个月的入账只有一千万左右，这样一来，北洋政府就不得不向外国银行借贷，借贷又产生利息，最后中央财政入不敷出。在这样的背景下，袁世凯向西方国家借款就可以理解了。然而，联系到宋教仁的被杀，袁世凯绕过责任内阁的行为遭到了国民党的反对。5月，李烈钧等国民党人发表通电，反对袁世凯的做法，结果被袁世凯革职；7月，被革职的国民党人在江西成立讨袁司令部，正式开始对袁世凯的武装反抗，史称“二次革命”。
由于革命军中充斥着浑水摸鱼的地方官僚，革命开始一个月就以失败告终了，孙中山、黄兴等人遭到袁世凯的通缉，只能逃亡日本。
袁世凯担任总统期间做过的最大快人心的事莫过于将“二十一条”变为一张废纸。
国民政府建立之初，孙中山为了筹集对抗袁世凯的经费，曾经与日本人签订了《中日合办汉冶萍借款案》，该合约以汉冶萍公司为抵押，向日本借得巨款，后来因为中国时局有变，合约遭到废止，这件事成了日本后来向袁世凯提出“二十一条”索债的重要借口。
1914年，第一次世界大战爆发，日本强行夺取了德国在胶州湾一带的利益。当时，民国政府仍处于国库极其亏空的状态，袁世凯四处筹措银两还债，日本趁欧洲各国无暇东顾的机会，单方面向袁世凯秘密提出了“二十一条”，企图趁其他国家参与混战之际扩大在华势力。
日本提出的条款规定，汉冶萍公司改为中日合办，承认日本在山东的一切权利；承认日本在伪满和内蒙的居住、经商、采矿等特权；中国所有沿海港湾、岛屿不得租借或割让给他国；中国政府聘用有能力的日本人担任政治、军事顾问。
