1952年，共和党全国代表大会提名德怀特·D·艾森豪威尔为本党总统候选人，同时选择37岁的尼克松为其竞选搭档。尼克松在选举活动中一贯擅用进攻战术，他将艾森豪威尔的对手阿德莱·史蒂文森称为“一个懦弱的人，一个浪费的人，一个小口径的杜鲁门”，抨击史蒂文森从国务卿迪安·艾奇逊的“胆小懦弱的共产主义遏制大学”获得了“博士学位”，宣称杜鲁门和史蒂文森“背叛了许多美国民主党人奉为圭臬的那些崇高原则”。
不过，尼克松在就职之后，立场变得温和了很多，越来越多的美国人将其视为一个成熟而有责任感的政府官员，只是偶尔才会故态复萌，重拾尖锐的党派偏见。在艾森豪威尔因心脏病无法问政时，尼克松代理政务，这个“焕然一新的尼克松”行事谨慎；在进行那些备受瞩目的外交出访时，尼克松举止得体，树立了积极的形象。1958年，尼克松夫妇在委内瑞拉的加拉加斯访问时，车辆遭遇一群暴民袭击，但他们淡定从容，泰然自若；1959年，尼克松与苏联领导人尼基塔·赫鲁晓夫就共产主义和资本主义的优越性进行辩论，他满怀激情，深得人们赞赏。1960年，尼克松轻松赢得共和党总统候选人提名。
然而，在1960年的总统大选中，尼克松却成了输家。尼克松是美国历史上最受爱戴的总统的副手，担任副总统八年也为他积累了丰富的行政经验。而他的对手约翰·肯尼迪是一个罗马天主教徒，生活在一个反天主教倾向甚嚣尘上的年代。在许多共和党活动人士看来，尼克松一手浪费了自己的优势，他坚持亲自主抓竞选活动，搞得自己精疲力竭，在与肯尼迪进行的几场电视辩论中也表现平平，不尽如人意。
尼克松输掉了这场美国历史上最势均力敌的总统大选。1962年，尼克松竞选加州州长，试图在政治上东山再起。但事与愿违，他再次败选。在形势表明尼克松已经输掉了州长选举时，他一开始还拒绝承认失败。而后，他大步流星走进新闻发布会的会场，发表长篇98演说，痛斥媒体对自己的“不公”。他以一种嘲讽的口吻对记者们说：“好好想一想吧，先生们，你们将会失去多少东西。你们不再有可以粗暴轻率对待的尼克松了，因为，这是我最后一次召开新闻发布会。”
人们普遍认为这是尼克松为自己的政治生命所准备的讣告。此后，尼克松搬到纽约，成为华尔街一名成功的律师。他的言行举止中规中矩，许多评论家都认为尼克松已经成功清除了自己的心魔。就在越来越多的人猜测尼克松会在1968年的总统大选中重新出山时，他宣布休假六个月，集中考虑自己的政治前途，同时进行了一次大范围的环球旅行，访问了越南、欧洲、中东、拉美和非洲。
结束环球旅行回国后，尼克松在著名的杂志《外交事务》上发表了一篇题为《越战之后的亚洲》的文章。该文逻辑严密、说理充分，阐述了后来成为尼克松政府对外政策基础的若干观点。文章的题目本身便预示了尼克松会制定政策撤出美国在越南的作战部队；文章承认美苏在核力量上平分秋色，预示着他会寻求美苏之间的缓和；文章认为“我们无法承受将中国永久排除在国际社会大家庭之外的代价”，预示着尼克松政府会向中国敞开大门。Richard M. Nixon, “Asia after Viet Nam,” Foreign Affairs 46 (October 1967): 111125.
1968年，尼克松再次成为共和党总统候选人。像以往一样，尼克松打了一场强劲有力的选战。他宣布为自己曾在结束朝鲜战争的艾森豪威尔政府中服务过而感到骄傲，暗示他背地里已经有了一个领导美国走出越南战争的秘密计划。尼克松还声明自己更喜欢在美国政治中“低声说话”，承诺在“尽可能广泛的基础上”组建自己的政府。由于民主党人在越南战争问题上陷入严重分裂，加之亚拉巴马州州长乔治·华莱士以第三党候选人身份参加大选，尼克松最终获得43%的选民票，赢得了总统大选。
