废掉司马奕以后，桓温立司马奕的叔祖、会稽王司马昱为皇帝，史称简文帝。偏安一隅的东晋就这样坎坎坷坷地走过了它运命的一半路途。
简文帝司马昱是东晋的第八位皇帝。他是东晋第一代皇帝晋元帝司马睿最小的儿子，登基时已经52岁了。简文帝司马昱在位的短短数月时间里，时刻担心着桓温篡位，在忧惧中很快死去。临崩时，司马昱写下遗诏，甚至授权桓温可以取而代之，只是在王坦之、王彪之、谢安等人的力阻之下，才将遗诏改为任命桓温为辅政大臣，依照诸葛亮、王导的模式辅佐皇帝。
历史十分奇特：东晋的帝系在走完它的一半历程之时，原本已经传至第四代，自此又回过头来，从晋明帝司马绍一支转移到了他的弟弟简文帝司马昱这一支，返回到了第二代。
继位的第九位皇帝，是东晋在位时间最长的孝武帝司马曜，他一共在位25年。孝武帝是简文帝的第三子，他继位的时候，年仅11岁。好在权臣桓温在孝武帝即位数月后，也随简文帝司马昱而去，东晋王朝也因而侥幸避免了一场改朝换代的危机。临朝执政多年的褚太后，第三次走上前台听政，褚太后的堂舅谢安开始执掌朝政。
在孝武帝即位八年后，前秦苻坚统一了北方，并企图南下一举荡平江南。但谢石、谢玄、谢琰(音yǎn)、桓伊等率领北府北府(兵)：东晋称京口为“北府”。东晋孝武帝初年，谢玄在此组建训练的军队，所以称这支军队为北府兵。诸将，在淝水取得了一次神奇的大胜。淝水之战不仅挽救了东晋的国祚，而且也促使了前秦政权的瓦解。北方从此又一次陷于分崩离析的状态。
淝水之战后两年，谢安就病死了。本就对谢氏家族心存猜忌的孝武帝司马曜开始重用自己的弟弟司马道子。司马道子势力逐渐强大以后，又威胁到了孝武帝的皇权，兄弟二人矛盾日益尖锐。到了太元二十一年(公元396年)，一个似乎偶然的事件结束了司马曜的生命，也终结了兄弟二人的争斗。嗜酒好色的孝武帝对自己宠爱的张贵人说：“你已经快30岁了，按年龄也该被废了。”因为这句戏言，张贵人怀恨在心，夜里趁着司马曜酒醉熟睡，将其杀死。
司马曜死后，太子司马德宗继位。这就是晋安帝，也是东晋王朝的第十位皇帝。晋安帝司马德宗是个哑巴，史书记载“自少及长，口不能言”。不仅如此，他还是个白痴，“虽寒暑之变，无以辩也”，连冷热都不能分辨出来。东晋朝政完全掌握在他的叔叔司马道子和谢安的女婿王国宝之手。
领兵在外的王恭和殷仲堪，都是孝武帝司马曜生前为了对付司马道子而提拔的亲信，他们自然也引起了司马道子和王国宝的猜忌。孝武帝暴崩以后，王国宝极力鼓动司马道子削弱王恭等人的兵权。这就激起了王恭等人的强烈不满，王恭、殷仲堪联合起兵进攻建康。司马道子无计可施，只得将所有的罪责都推到了王国宝的身上，以牺牲王国宝为代价，换来了王恭等人的退兵。
王恭退兵以后，司马道子的儿子司马元显却主张加强战备，来对付王恭和殷仲堪。此举让王恭、殷仲堪、庾楷、桓玄再次起兵。这次，司马元显诱使北府兵将领刘牢之临阵倒戈，杀掉了王恭，收买了桓玄和杨佺(音quān)期，不战而使殷仲堪退兵。这次危机刚刚度过数月，在浙东地区就爆发了孙恩领导的起义。一团忙乱之后，孙恩起义被镇压，司马元显又开始试图消灭桓玄，结果被桓玄所杀。继而，桓玄废晋安帝为平固王，自立为皇帝，改国号为楚。第二年，在镇压孙恩起义中崛起的北府兵将领刘裕打败桓玄，迎立晋安帝复辟，并最终掌握了东晋朝廷大权。
