陈独秀被开除党籍以后，反而唱起了高调，洋洋洒洒地写了一万多字的《告全党同志书》，并正式成立“无产者社”，树起反对派的旗帜。陈独秀任总书记，彭述之、尹宽为常委，何资深任秘书长。1931年五一节，4个托派小组在上海召开托派统一大会。在随后的一年多里，托派就遭遇多次大破坏，主要领导人几乎全部被捕，也使陈独秀陷入极大的困境当中。
1932年10月15日下午7时，陈独秀在岳州路永吉里11号被捕。头发花白、留有短须的陈独秀镇定自若，戴上一顶呢帽，随捕快上了装甲车，被押送到嘉兴路巡捕房。4月下旬，法庭宣判：“陈独秀、彭述之共同以文字为叛国之宣传，各处有期徒刑13年，褫夺公权13年。”
判刑后，陈独秀等人被关押到江苏第一监狱，也就是老虎桥监狱，这里主要关押刑事犯。陈独秀被判刑入狱后，不少国民党要人来狱中劝降，然而都被他一一拒绝。
1936年，陈独秀被开除了托派党籍。第二年，日寇飞机开始轰炸南京，老虎桥监狱也遭到炸弹袭击。陈仲凡兴冲冲来告诉陈独秀，说：“我和胡适找了政府，他们同意保释，但要你写‘悔过书’。”陈独秀生气地说：“我要是写悔过书早就出来了。我宁愿炸死狱中，实无过可悔！”
1937年8月23日，在狱中待了2084天的陈独秀被告知国民政府已同意将他减刑释放。中午，国民党调查统计局处长丁默村去狱中接陈独秀，希望陈独秀出狱后住到国民党中央党部的招待所。陈独秀拒绝了，说：“不妥，我出狱后，必招来社会舆论，不如还我原来面目，做一个平民好。”
后来，国民党多次派人来见陈独秀，劝说陈独秀或者另组共产党，或者回到上海领导反对派工作，或者当劳动部长，都被陈独秀断然拒绝。陈独秀后来对包惠僧说：“蒋介石的双手沾满了我们同志的鲜血，我的两个儿子也死在他手里，我和蒋介石不共戴天。他叫我当劳动部长，参加国防参议会，真是异想天开。我要是做他的走卒，也不用等到今天。”
此后，陈独秀的身体每况愈下，已经快听不清旁人说话。而由于战争日久，物价飞涨，陈独秀生活也陷入困境，主要靠北大的补贴和朋友接济维持。
