司马睿开始削弱王导的权力，他任命御史中丞刘隗为侍中兼丹阳尹（京都建业在其辖区），与尚书令刁协一道参与朝廷中枢权力，以分王导之权。二人均主张排抑豪强，加强集权。不仅得罪王氏兄弟，同时也得罪了一大批士族豪门。为防备拥有重兵的王敦有异志，刘隗建议司马睿任命宗室谯王司马承都督湘州，戴渊都督豫州，司马睿同意，并拜刘隗为镇北将军，都督青徐幽平四州军事、假节，加散骑常侍，率兵一万镇守淮阴。三人各据一方，来牵制荆州的王敦。王敦对此果然不满，给刘隗写了一封信劝他："近来承蒙圣上垂青您，现在国家的大敌未能翦灭，中原鼎沸，我想和您以及周顗等人同心合力辅佐王室，共同平定海内。此事如能行得通，那么国运由此昌隆。否则国家便永远没有希望了。"王敦这封信的言外之意说得很明白，我们现在要团结，只有士族豪门团结在一起共同辅佐皇帝，国运才能久远，四海才能平定。刘隗对此持反对态度，他回信说："鱼相忘于江湖，人相忘于道术。竭股肱之力，效之以忠贞，吾之志也。"刘隗的态度非常鲜明，支持皇权，不惜与故人翻脸，道不同不相为谋，最后坚定地说，对皇帝要竭力效忠！
王敦得到这封信，勃然大怒，这已不是什么权力之争，而是路线之争！依王敦的性格早就想发兵了，他并不把刘隗等三个放在眼里，只害怕两个人，一个是镇守襄阳的梁州刺史周访，周访吴地豪杰，其祖上汉末南渡，世代在吴为官，司马睿移镇建业，周访成为他手下一将，南征北战屡立功勋，后来跟随王敦四出征伐所战必克。叛将杜曾勇武过人，王敦深忌之，对周访说，你如果能打败杜曾，我保举你为荆州刺史，周访果然大败杜曾，朝廷任命周访为荆州刺史的诏令下来了，王敦却自食其言，怕周访尾大不掉，让他去襄阳做梁州刺史，写了一封手书，好言安慰，并送给他一个名贵的玉碗和一副玉环。周访大怒！把玉碗狠狠地摔在地上说："我难道是个商人吗？给个宝物就能让我高兴！"由是两人成仇。另一个人是祖逖，王敦有起兵的意图之后，派参军联络各家豪门，向他们暗示自己的意图。祖逖知道后勃然变色，瞋目厉声道："给我回去告诉阿黑（王敦小字），怎么敢如此傲慢无礼，收起他的那张老脸，不赶紧给我走，我率三千兵马用长矛戳他的脚赶他回去！"
可巧二人先后都死了，周访死于公元320年。第二年，都督司、兖、豫、并、雍、冀六州诸军事、尚书仆射、征西将军、司州刺史戴渊来到合肥走马上任。戴渊手持朝廷符节统领诸州军队，名义上是征讨胡人，其实是防备王敦。这一点豫州刺史祖逖心知肚明，他心中的北伐梦想再也难以实现，眼见北伐无望，内乱又起，忧愤交加，愤而发病，死于雍丘，时年五十六岁。二人一死，王敦乐开怀，认为天下再也没有人是他的对手了。
公元322年（晋元帝永昌元年）春正月，王敦起兵武昌，死党沈充也在吴兴起兵与王敦遥相呼应，王敦上疏罗列刘隗、刁协罪状，发檄诸郡清君侧，檄文中王敦自比伊尹，将司马睿比作太甲，声称只要诛刘隗，大军则退！司马睿得表大怒，针锋相对下诏讨贼："王敦放肆狂逆，竟敢将朕比作太甲，这不是想囚禁朕吗？是可忍也，孰不可忍！朕今亲率六军讨大逆，有杀王敦者，封五千户侯！"
这一场名为"清君侧"的战争打响了，士族豪门、朝野上下，对战争态度如何呢？太子中庶子温峤对仆射周顗说："大将军王敦这么做似乎有一定原因，应当不算过分吧？"周顗回答说："不然，人主本来就不是尧、舜那样的圣人，怎么能没有过失呢？作为人臣，怎么可以举兵来胁迫君王！如此举动，哪能说不是叛乱呢！王敦傲慢暴戾，目无主上，他的欲望难道会有止境吗！"一场针对皇帝的叛乱，竟被温峤说成不算太过分，而作为主战派骨干的周顗只是指责王敦不该举兵胁迫君王，欲望不会有止境，对其发兵的原因似乎是首肯。
王敦谋反，身为司空的王导吃惊不小，每天清晨带着王氏宗族二十余人到朝廷待罪，周顗将入朝时，王导招呼他说："周顗，我把王氏宗族一百多人的性命托付给您！"王导知道周顗为人耿直，名士之望，深得司马睿器重，他的话司马睿一定能听得进去，以魏晋风度而言，王导不该这么着急，后世谢安在前秦百万大军压境之时犹自管弦声声，泰山崩于前而心不惊，那才是名士的风度。王导之所以这么着争，不是怕死，是怕万一司马睿逞一时之气诛杀王氏家族，王敦一旦杀入建业必定为王氏报仇，那天下真就大乱，江左政权也就毁了，所以王导才不顾名士的风度恳求周顗。你不顾及自己的风度，周顗还要这风度，对王导并不理会，"直入不顾"。入朝之后，为王导向司马睿求情，司马睿也没糊涂到那份上，果真杀了王导会激起天下豪门士族的反对，后果不堪设想。君臣二人想法一致，司马睿正想让周顗上阵杀敌，赐酒给他，周顗喝得大醉，魏晋时代太多的人丧到酒上了，周顗也是其一。周顗雅望海内盛名，只有一个好酒缺点，纵酒放荡，不拘礼法，常常酒后失态，清醒的时候没几天，人们给他起个外号"三日仆射"，也就能清醒三天吧，周顗不以为意，尝言："吾若万里长江，何能不千里一曲！"我就好比那万里长江怎么能没一拐弯的地方呢？
