这回又喝醉了，从宫里出来时，王导还在门口站着，一见他出来，忙招呼他，意思是想问问，怎样啊？心里着急嘛。可周顗没理他，只想着司马睿嘱托他平叛的话，对左右扶他的人咕噜："今年杀掉一干乱臣贼子，能得到斗大的金印，挂在臂肘之后。"你倒是安慰安慰王司空，那么大的官，那么一名士拉下脸来求你，怎么也得言语一声。说一声，那不成俗人了吗？周顗是名士，名士自风流，回到家里，才取出笔来，奏上表章，再次辨明王导无罪，言辞恳切。王导那知道这些事，对周顗深为怨恨，把官印朝服交给朝廷，待在家里待罪，司马睿召见他，王导跪拜叩首至地，说："逆臣贼子，哪一个朝代没有，想不到现在竟出在臣下的宗族之中！"司马睿不及穿鞋，抢下座位，拉着他的手说： "茂弘，我正要把朝廷政务交给你，你这是说的什么话！"
司马睿征召戴渊、刘隗诸军援京师，以王导为前锋大都督，戴渊骠骑将军，周顗尚书左仆射，王邃为右仆射，让刘隗守金城，周札守石头城，共同率军抵御王敦。又发诏令，让梁州刺史甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆、梁二州诸军事，交州刺史陶侃领江州刺史，各率兵马攻打王敦的根据地江州。司马睿让谯王司马承为湘州刺史就是为了防备王敦的，当时有人就说司马承担当不了如此重任，司马睿不听。王敦起兵后，司马承果然像人们预料的那样非将帅之才，在王敦的攻势面前，只能据守州郡，而不能主动出击，司马睿只得改任陶侃为湘州刺史攻打王敦。
继周访出任梁州刺史的甘卓得知武昌起兵后派使者劝阻王敦，王敦此时已经登上战舰准备出发，闻听大吃一惊，对甘卓的使者说："甘侯过去是和我怎么说的，怎么又改变主意了？他是顾忌我危害朝廷吧！我现在只想除去奸凶，如果事成，我将让甘卓当公爵。"从王敦的话里可以听出，他们两人就起事曾经达成一致。甘卓得到回报犹豫不决，虽然最后下定决心举兵讨伐王敦，并攻克武昌，却坐失战机，进兵迟缓，并未给王敦的军队造成损害。
从上述情况可以看出，无论朝廷大臣，还是各地统兵将领，他们对待王敦起兵一事态度暧昧，行动缓慢。可见在皇权独裁与共天下两条路线上，很多人举棋不定，包括司马睿也并未下定决心与豪强势力决裂。只有刘隗是真心，当他来到建业时尚"岸帻大言，意气自若，"等到他与刁协劝司马睿尽诛王氏，司马睿不许时，刘隗开始担心，"始有惧色"，连皇帝都犹豫不决，这一场战争孰胜孰负可见一斑。
王敦不顾江州安危，率兵直趋建康，一路披靡，很快打到石头城下，他避开刘隗的金城不攻，直取石头城，周札开城投降。王敦占据石头后，感叹地说："我既为叛臣，再也不会做盛德的事情了。"谢鲲（谢安之叔父）说："怎么能这样说呢！只要从今以后，您把这些事一天天淡忘，也就会一天天从心中消失了。"周札是除三害的周处的儿子，吴地的豪门，加上陈郡谢氏都倒向王敦一边，可见人心之所向。
司马睿派兵反攻，刁协、刘隗、戴渊率领兵众进攻石头城，王导和周顗、郭逸、虞潭等分三路出击，均被王敦击败。眼见大势已去，司马睿拉着刁协、刘隗的手，流泪哭泣，呜咽有声，劝说并命令二人出逃以避灾祸。刁协说："我将守卫到死，不敢有二心。"司马睿说："现在事情紧迫了，怎么能不走呢！"刘隗投奔后赵，刁协逃亡途中遇害。
王敦拥兵不朝，放任士卒劫掠，百官逃散。司马睿脱戎衣，著朝服，对左右道："王敦欲得天下，何不早言，何必残害百姓！"派出使者对王敦说："你如果还没有将朝廷置于脑后，那么就此罢兵，天下还可以安然相处。如果不是这样，那么朕将回到琅琊封国，为贤人让路。"随后令百官去石头城见王敦，并任命王敦为丞相、都督中外各军、录尚书事、江州牧，赐封武昌郡公，王敦为向天下表明心迹，推辞不受。
朝廷百官之中亲皇帝的大臣只剩周顗、戴渊，王敦深忌二人，怕日后再有刘隗、刁协之祸，但对这两位名士不敢自作主张的杀害，便去征求王导的意见，他不动声色地对王导说："周顗、戴渊，南北之望，应当升任三公之位是无疑的了。"王导想起周顗一事的过节，便不置可否。王敦又说："如果不用他们做三公，让他们担任令或仆射的职位如何？"王导又不答。王敦说："如果不用，是不是该杀掉他们！"王导还是不答。王敦遂下令收捕二人，并将二人杀害于石头城南门之外。王导后来清理中书省的旧有档案，才见到周顗救护自己的上表，执之流涕道："吾虽不杀伯仁，伯仁由我而死，幽冥之中，负此良友！"
王敦收兵镇守姑孰（在今安徽当涂），就近监视朝廷，越发暴虐傲慢，四方贡献的物品大多送入他的府第，朝廷将相及地方的文武大员，全都出自他的门下。王敦任用沈充、钱凤为谋主，只对他们二人言听计从。派人杀害梁州刺史甘卓，任命亲党各领地方军政大权，王邃都督青、徐、幽、平四州军务，镇守淮阴；让卫将军王含都督沔南军务，兼任荆州刺史。
司马睿眼睁睁看着王敦一天天坐大，朝廷内外全是王氏家族的人却又无可奈何，史称司马睿"恭俭有馀而明断不足，故大业未复而祸乱内兴"，其实并非司马睿无才，实在是高门士族势力太大的缘故。司马睿终于在忧愤之中染上重病，于公元322年死去，时年47岁，遗诏王导辅政，太子司马绍继承帝位，史称晋明帝，这位具有鲜卑人血统的皇帝能否制住飞扬跋扈的王敦呢？
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