1921年年末，毛泽东和杨开慧一起回板仓过了春节。正月初六，毛泽东回韶山，初十返回长沙。杨开慧则直接从板仓到长沙周南女中读书。周南女中是教育家朱剑凡创办的第一所湖南女子中学，向警予、蔡畅、孟帅奇和丁玲等都在此校读过书。
杨开慧进周南女中不久，一位教员逼死出身贫寒的妻子，杨开慧第一个站出来，带领同学们愤怒控诉封建婚姻制度。
暑假期间，杨开慧奔走于各学校，组织进步学生走上街头，广泛接触工人群众。她曾约了一个同学到火柴公司为女工办识字班，自己编识字课本，自己刻蜡板。参加识字班的女工很踊跃，很快由十几人发展至几百人。为杨开慧的精神所鼓舞，前来教课的同学达几十人。
不久，杨开慧因为投身革命，学校当局把她看成“危险分子”，扬言要将她赶出学校。
当时，湖南教育界正就妇女教育问题展开热烈讨论，“男女同校”成为讨论中的热点话题。要开风气之先，需有勇敢者带头。杨开慧和毛泽东协商要去男子学校读书，毛泽东自然非常支持。于是，杨开慧便串联了许文煊、周毓明、王催琼、杨每累、徐潜、蒋玮（丁玲）等同学，毅然离开周南女中，考入岳云中学读书。这件事，在当时的长沙城引起了很大的轰动，杨开慧和这几位学生一起，成为了湖南男女同校的第一批女生。这在当时封建顽固势力统治下的湖南，的确需要非凡的魄力和勇气。
1921年年冬，杨开慧离开岳云中学。同年底，加入中国共产党。
为了适应革命的需要，1922年年初，毛泽东在清水塘清水塘，在长沙小吴门外。这里有上、下两口池塘，上塘水浊，下塘水清，上塘水流入下塘水即清澈明亮，故名清水塘。22号租了一栋三开间的木板平房，作为中共湘区委员会的秘密机关。毛泽东的小家搬到清水塘，以掩护中共湘区委员会机关工作，杨开慧把母亲向振熙一起接了来同住。毛泽东整日忙于工作，杨开慧成了他的得力助手，除负责交通联络工作外，她还协助他收集资料，抄写文稿，夫妻经常双双工作到深夜。这段时间，杨开慧还协助毛泽东、何叔衡等筹办了湖南自修大学。湖南自修大学先后培养了来自湖南34个县和外省4个县的两百多名进步青年，夏明翰就是其中之一。他的绝命诗一直流传至今：“砍头不要紧，只要主义真。杀了夏明翰，还有后来人。”
1922年10月4日，毛泽东和杨开慧的第一个儿子在湘雅医院出生了，也就在这一天，毛泽东领导的长沙泥木工人罢工取得了胜利。毛泽东给儿子取派名远仁，大名岸英，意为社会主义彼岸的英雄。次年，杨开慧又生下了毛岸青。她身上的担子更重了，但她忙得有意义，累得有价值，因为有革命的事业激励着她，有毛泽东的信任鼓舞着她。
然而，后来情况发生了变化。随着革命斗争的深化，毛泽东成了湖南军阀赵恒惕的眼中钉，1923年4月下令通缉毛泽东。毛泽东在长沙不能呆了，党中央调他去上海机关工作。昔日聚在清水塘的那些革命青年都分开了，杨开慧不得不离开那里，带着孩子住到别处。这时，她离开了丈夫，又离开了革命集体生活，感到格外孤独和寂寞。杨开慧并没有留下什么文字材料表明她当时的心境，但几年后，毛泽东上了井冈山，她再次过着独处的生活时候，她写了一些笔记，记录了她当时的心情。这篇笔记是20世纪80年代在整修板仓杨开慧故居时从墙壁夹缝中发现的，虽然经历半个多世纪，但从杨开慧的字里行间，我们可以揣摩到她当时痛苦而复杂的心境：
无论怎样都睡不着，虽然是倒在床上，一连几晚都是这样，合起来还睡不到一晚的时辰。十多天了，半个月了，一个月了，总不见来信，我检(简)直要疯了。我设一些假想，脑子像戏台一样，还睡什么觉，人越见枯瘦了。
太难过了，太寂寞了，太伤心了，这个日子我检(简)直想逃避它。但为着我这个小宝，我终于不能逃避。
