虽然王云五在商务印书馆的历史上举足轻重，但不能否认，他也是一个热衷政治的人。商务印书馆作为中国近代最有影响力的文化出版机构，为王云五带来了崇高的声望，也积累了可观的政治资本。
1937年8月，蒋介石发表著名的“庐山谈话”，宣布要抗战到底。王云五以无党派社会贤达的身份第一次和国民政府首脑见面，这成为他人生的一个转折点，从此他渐渐淡出出版界。
王云五真正从商务印书馆全身而退是1946年。从1921年他进入商务印馆算起，足足25年，这其中有7年时间做编译所所长，18年时间当总经理。在这漫长的四分之一世纪里，王云五多次挽狂澜于既倒，于商务印书馆功不可没。如果没有他，商务印书馆或许早已经面目全非。尽管在政治观点上，王云五是蒋介石坚定的支持者，但是他在中国文化传承方面的功绩，是无法磨灭的。
从1938年7月到1946年6月，王云五连任国民参政会四届参政员。虽然他是无党派，但实际比国民党还国民党，是蒋介石的拥趸，所以很受蒋介石器重。抗战中，商务印书馆遭遇困顿的时候，蒋介石特意派王世杰、陈布雷到商务印书馆慰问，准备为商务印书馆提供300万元额度的贷款，王云五因为文化机构不方便接受政治势力的帮助，婉言谢绝。
“皖南事变”发生后，中共参政员拒绝出席参政会二届二次会议，王云五坚决站在国民党一方，说“参政员出席与否，除病假事假外，不应有其他理由，更不应提出条件”，并在会议期间联合56名代表，提出临时动议建议案，提请大会对中共参政员未能出席本届大会进行调查。
王云五的一系列积极态度，蒋介石看在眼里，当然很高兴。随后，王担任了国民参政会休会期间的驻会委员，相当于现在的常务委员，他的政治地位显然提高了。1943年11月，既非国民党员，也没担任国民政府职务的王云五，却以国民政府官员身份出访了英国。所以，他虽还没有入阁，却以实际行动入阁了，正式加入政府只是时间问题。
而王的这些做法在共产党方面看来，完全是另一种感觉，王被称为“国民党之前哨”。
1944年，在舆论压力下，国民参政会决定组织一个五人的延安视察团，王云五名列其中。此时抗战胜利的曙光已经显现，共产党的势力明显增强。心机颇深的王云五决定以身体不适的理由推掉这次视察。他认为共产党善于造势，万一自己被当成统战对象会极不合适，同时因为商务印书馆的老员工里，有很多人都是延安的重要官员，见面交谈也多有尴尬，于是，他决定不去。
王云五这个决定，表明他将全部的希望放在了国民党身上，也为他的政治生涯加分了。
抗战胜利后，是回到上海继续主持商务印书馆，还是留在南京国民政府任职，王云五心中已经想清楚了。
当张元济催促他回沪工作的时候，一向尊重张元济的王云五此次并没有听从，在他看来，“上海的商务印书馆馆厂，经过长期的沦陷，其人事与工作均与战前迥不相同，如从事整顿则断非短时期所能收效，且非以全副精神亲自留沪监督进行不为功”，相比政治上的得势，王云五如何选择已不言而喻。
1946年5月，抗战胜利八个月后，王云五终于回到上海，不过他不是回商务印书馆工作，而是来递交辞呈的。长时间不回，商务印书馆早已料到他要辞职，所以很快就批准了。王云五转身便赴南京，就任国民政府经济部长，同时兼任最高经济委员会委员。
