当学生被捕的消息传来，蔡元培立即投入了营救工作。当晚，北大学生群集在三院大礼堂商讨对策。蔡元培发言时说：“我做校长的有责任保护我的学生。我要救出这三十几个学生来。你们现在都回教室，我保证尽我最大的努力。”他漏夜前去请政坛元老孙宝琦出面，在孙家客厅从9点坐到12点，直到孙答应为止。
5月5日，教育部下令要求各校校长将为首滋事学生一律开除。这显然超出了蔡元培的意料。当天下午，蔡元培等14所大专院校校长在北大开会，认为“若指此次运动为学校运动，亦当由各校校长负责”，蔡元培表示“愿以一人抵罪”，当场议决成立校长团，向当局请愿营救被捕学生。
5月7日，迫于全国舆论压力，政府释放了被捕的学生。蔡元培亲自率领全体师生到红楼前的广场迎接。
北洋政府认为蔡元培是学潮的幕后指使人，内阁会议上有人提出解散北大，撤换蔡元培等主张。教育总长傅增湘也遭到众人指责。最耸人听闻的传闻是：总统徐世昌要严办北大校长，安福系军阀要刺杀蔡元培；陆军次长徐树铮已命令军队将炮口对准北大。
“但被拘的虽已保释，而学生尚抱再接再厉的决心，政府亦且持不做不休的态度。都中喧传政府将明令免我职而以马其昶君任北大校长，我恐若因此增加学生对于政府的纠纷……不可以不速去。”
被捕学生安全返校，在学生欢庆胜利的热闹中，蔡元培再次开始撰写他入主北大后的第三份辞呈。
5月9日晨，正是五四运动进入高潮之际，蔡元培不辞而别，离京出走。蔡元培临走前留下一个启事：“我倦矣！‘杀君马者道旁儿。’‘民亦劳止，汔可小休’。我欲小休矣！北京大学校长之职，已正式辞去；其他向有关系之各学校、各集会，自五月九日起，一切脱离关系。特此声明，惟知我者谅之。”
第二天，蔡元培的辞职启事见诸京城各大报端。
“杀君马者道旁儿”是一个典故，这个典故的意思就是说，路旁的人给一匹跑得很快的马不停鼓掌欢呼，这匹马就会不停地加速，最终马会被累死。正如鲁迅所言，在中国，鼓掌会鼓死人的，是谓“捧杀”。在蔡先生看来，目前的北大也有这种味道。北大在新文化运动中狂奔突进，大家都跟着它欢呼，它也越跑越快。而且在五四运动中，学生们也取得了胜利，学生们影响社会的能力体现出来了，所以那个时候他就有个预感，以后的北大“不好管”了。
蔡元培自执掌北大以来，并不反对学生关心政事，“读书不忘救国”是他的名言。1919年5月2日，他还在北大饭厅召集学生代表开会，号召奋起救国。第二天，他知道了政府已同意在巴黎和约上签字这一消息，当刻召来并告知罗家伦、傅斯年等学生代表。蔡元培在明确政府无所作为的情况下，当时确有“将希望寄托在爱国学生身上”的想法。因此他对学生游行是支持的。
但五四运动的发展出乎他的意料，火烧赵家楼、殴打章宗祥的暴力行动，显然不符合蔡元培的教育原则。5月4日晚，他参加了北大三院的学生集会，慨然应允全力营救被捕学生，但也苦劝学生不要再开会，希望他们照常上课，以免“节外生枝，增加营救的困难”。学生们并没有听他的，第二天便联合北京其他高校一同罢课。
事态已然如此，蔡元培觉得自己有负北大校长的职责。他已生去意。
他的立场与学生不同，世界上没有哪一个校长会情愿自己的学生罢课。蔡元培讲“读书不忘救国，救国不忘读书”，一个“文化救国论”者，显然不希望自己的学生成为“职业革命家”。
就这样，蔡元培离京南下。
风雨如晦的近代中国，一位大学校长如何端平政治和书桌这个难题，并不只是摆在蔡元培一个人的面前。
