1957年11月，国防部第五研究院成立两个分院。一分院，负责地对地导弹总体设计和弹体、发动机研制，包括总设计师、空气动力、结构强度、发动机和推进剂五个研究室；二分院负责导弹控制系统的设计工作，包括控制系统、控制元件、无线电、计算机、技术物理五个研究室。1961年成立了三分院，承担空气动力学研究试验，液体发动机和冲压发动机研究试验及全弹试车等任务。1964年成立了四分院，从事固体火箭发动机研制。
1957年11月16日，周恩来总理任命钱学森兼任国防部第五研究院一分院院长。
1958年2月，中国人民解放军通信兵部所属军事电子科学研究院划归国防部第五研究院。
1958年6月10日，中共中央通知，为了加强对“两弹”研制工作的党的一元化领导，决定成立直属中央政治局的科学小组，聂荣臻为组长。
三个月后，聂荣臻向彭德怀汇报：鉴于国防尖端科研工作已经在军队和地方的研究机构、院校、工业部门广泛展开，单靠航委领导，已难以胜任，建议在航委的基础上，充实力量，改组为统一领导国防科研工作的行政领导机构。
彭德怀表示赞成，要聂荣臻代军委起草向中央的报告。聂荣臻在报告中提出：“建议把原国防部航空工业委员会的工作范围加以扩大，改为国防部国防科学技术委员会（简称国防科委），在军委、中央科学小组领导下工作。”
1958年10月16日，中央批准了军委的报告，任命聂荣臻为国防科委主任，陈赓为副主任，安东任国防科委秘书长。后来，又增加了刘亚楼、张爱萍、万毅为副主任。国防科委在中共中央、国务院、中央军委领导下，对国防科技工作负全面领导责任。
在钱学森的领导下，拥有四个分院的国防部第五研究院，成为中国导弹的分工细致、学科完备的研制机构，成为中国导弹起飞的坚实基础。
国防部第五研究院建立了极其严格的保密制度。据钱学森的学术秘书刘兆世回忆，当时进出国防部第五研究院必须持通行证。通行证分甲、乙、丙三种，每一种通行证又分为有没有圆圈。刘兆世所持是甲字带圆圈的通行证，可以在全院各部门进出。钱学森所持的代字加圆圈的红色通行证，不仅可以在全院各部门进出，而且可以带没有通行证的人一起进出。这种红色通行证，只限于几位院领导持有。
有一回，刘兆世陪同钱学森前往空气动力所，警卫战士看了刘兆世的通行证，放行了。可是警卫战士却把钱学森挡在门外，因为他没有见过代字加圆圈的红色通行证。刘兆世赶紧进去，把庄逢甘所长请出来，这才使钱学森得以进门。庄逢甘所长要批评那位警卫战士，钱学森说警卫战士没有错，错误在领导，没有把各种通行证说清楚。
钱学森的工作重心逐渐向国防部第五研究院倾斜，在国防部第五研究院工作的日子越来越多。到了后来，每周六天之中（当时每周只休息一天），周一至周五在国防部第五研究院上班，只有周六才去中国科学院力学研究所上班。不过，在种种对外的报道中，钱学森总是以中国科学院力学研究所所长的身份出现。
