尽管搭上了蒋介石的战车，但被视为“欧美派”代表人物的宋子文，其实在不少问题上与蒋介石经常存在着矛盾和分歧。1931年“九一八事变”爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突：
宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。委员长认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋则主张立即对日作战。从此这对兄弟反目。1933年，宋子文被解除了财政部长和行政院副院长的职务，接替他的是蒋的连襟——温文尔雅的山西银行家孔祥熙（《时代》，1944年12月18日）。
被解除职务的宋子文一度赋闲在家，然而西安事变为他提供了重新走上政治舞台的机会。西安事变爆发后，经过各方斡旋，张学良同意南京政府方面派代表来西安举行谈判。据美国记者斯诺在著名的《红星照耀中国》中所说，最初张学良提议要孔祥熙作为代表：
孔博士表示犹豫推辞，因为“医生劝孔博士不要飞赴西安”，蒋夫人这么说。不过南京其他的人也劝他不要去。因为他一去就肯定地会被大家认为是开始正式谈判，何应钦将军坚持，为了政府的威信，这是必须避免的（《斯诺文集》）。
在这种情况下，宋子文被推到处理政治危机的前台。他的对日强硬态度，他的特殊地位与身份，张学良也能接受。就这样，与蒋介石有过冲突的人，此刻成了救助蒋介石的人选。
宋子文“临危受命”，与宋美龄、端纳一起前往西安，与张学良、杨虎城、中共代表周恩来等人谈判，从而促成了西安事变的解决。《时代》报道说：
在惶惶不可终日的南京，蒋夫人召来了宋子文。在朋友们喊着“他再也不会活着出来”的哭喊声中，宋子文匆匆登上去西安的飞机。
宋子文曾两次飞赴西安——第一次是与蒋的著名的澳大利亚顾问端纳同行；第二次是与蒋夫人同行。在生死攸关的紧张气氛中，蒋夫人朗读《圣经》诗篇来安慰委员长。宋子文则来回奔走忙于同各方谈判；他努力平息人们烦躁的情绪；减少恐惧感；据理力争；提出建议和做出承诺。随后，“少帅”突然停止哗变。委员长在他夫人的搀扶下走出被囚禁的房子。跟在他身后的是表示悔过的“少帅”和喜形于色的宋子文??随后，不到七个月，日本入侵华北，蒋不再拖延，他领导全国进行了全面抵抗（《时代》，1944年12月18日）。
不过，抗战爆发后，宋子文并没有出任政府要职。一直到1941年珍珠港事件发生，蒋介石才任命尚在美国的宋子文出任外交部长。在中美业已成为盟友，共同对日作战的新局势下，无疑，蒋介石需要与美国有着千丝万缕联系的宋子文再度出山。
