朱厚熜即位后，改年号为“嘉靖”，他执政早期的大事件，最为出名的就是“大礼仪”之争，即朱厚熜抗拒明朝皇室法统，拒绝认明孝宗朱祐樘为父，坚持要给自己已故的父亲兴献王追赠皇号，因此引发了他与朝臣们长达十数年的政治斗争，无数官员罢官去职。
朱厚熜登基早期，因“大礼仪”之争，朝野内耗不断，但国家政治却平稳运行，民生稳定正是根本。他除了革除堂兄朱厚照在位时的弊政，为朱厚照执政期间获罪的大臣恢复名誉，遏制宦官权力，严惩朱厚照时代的诸多“权奸”外，他做的极其重要的一个改革，就是整顿皇庄，即皇室直接掌握的庄田。从明英宗朱祁镇在位时代开始，由于宦官势力的膨胀，皇庄已经成为明朝土地兼并的源头，宦官们借着“皇庄”的名义滥收租税，侵占土地。从嘉靖二年（1523）开始，朱厚熜对皇庄进行整顿，将原本由宦官管理的皇庄，除少数改为养蚕场外，尽数改为官田，并分配给农民耕种，减免赋税。此举极大缓和了朱厚照时代极度尖锐的土地矛盾。
朱厚熜登基初期的另一个重要举措，就是整顿“公费支出”。一是减免皇室对地方的征派，召回朱厚照时代遍布全国的镇守太监，缩减宫廷的消费预算。嘉靖初期的财政预算，居然比朱厚照时期缩减了百分之九十。二是整顿政府公务支出，尤其是驿站公务开支，颁布严格条令，禁止皇室子弟在驿站公款消费，并对地方各级政府的公务开支，都做了极其细化的规范。特别狠的一条是，如果所在府衙的财政支出，违反了国家的财政规定，那么超支的部分，则要由官员本人退赔。在朱厚熜登基的第一年，明王朝相继发生了江南水灾与甘肃叛乱等事件，但是国家的财政支出，却比朱厚照执政时代减少了近一倍。
朱厚熜非常自信，而他最不能容忍的，就是有大臣挑战他的自信。嘉靖六年（1527），阳明心学开创者、大儒王阳明受命平定两广叛乱，事后给朱厚熜写报告，文中表功说“经过自己的努力，两广的叛乱已经全部平定，百年之内不会再发生战争”，朱厚熜看过后非但不喜，相反大怒，在批复中大骂王阳明狂妄自大。而终其一生，对于大臣们，他都保持着这种近乎狭隘的猜忌。
