美国南北战争期间，北方联盟为了获得加利福尼亚等西部地区的支持，派出正规军，主动讨伐印第安人。格兰特将军后来当上美国总统，他在南北战争期间宣布：“有必要灭绝全体印第安人部落。”菲利普?谢里登将军说：“我唯一见过的印第安人就是死人。”南北战争后，北方军队无事可干，讨伐印第安人成为另一场战事。
美国西部大开发对于这个国家具有非常重大的意义，在这个过程中一个叫“苏族”的印第安部落联盟遭遇了灭顶之灾。凯文?柯斯特纳主演的电影《与狼共舞》中有大群狂奔的野牛，视觉效果令人印象深刻。历史上，美国西部确实有大群的野牛，它们是苏族人主要的食物来源和生活必需品的来源。后来野牛大量减少，几乎到了物种存亡的边缘，其中一个重要原因，是美国政府有意识采取针对苏族人的种族灭绝行为。野牛是苏族人生活的主要依靠，它提供了食物，提供了衣服，还提供苏族人居住的帐篷等等。美国为了开发西部，曾经与印第安人部落签订了不少协议，协议的内容主要是规定印第安人的居住范围，但是，美国人几乎没有认真遵守过与印第安人的协议。
美国政府给印第安部落划出土地范围后，靠捕猎野牛为生的一部分印第安人，依然经常要追踪野牛群，这就使得印第安人的居所不能固定。分散在草原和群山中的印第安部落，即便派出正规军也难以迅速一一剿灭，并且还会遭遇抵抗，纯粹武力清剿印第安人代价太大，因此，这一种族灭绝计划的重要手段之一，就是先灭绝野牛。为此，美国政府在消灭野牛的宏伟计划上，拨出巨款。在美国政府的主导下，不到20年的时间，北美野牛的数量从原先1300多万头，减少到不足1000头。
北美野牛的消失，使美国政府的目的很快达到，失去食物来源和生活必需品来源的印第安部落，不得不放弃抵抗，搬迁到美国政府规定的“保留地”，靠美国政府的施舍为生。最终，保留地越来越小，成为互不相连的几小块贫瘠的土地。美国政府看似好心地提供食物，但是，除了食物的数量和质量外，协议规定提供食物是有年限的。美国政府第一次答应的年限是10年。年限过去之后呢？印第安人必须在保留地自谋生路。美国政府派人教他们种地，但是，北美最肥沃的土地都被白人占据了，草原本来就不适合农业，环境日益恶化，印第安人越来越贫穷，逐渐成为乞丐。那个曾经在草原上自由生活的民族，变成了保留地中被圈养的保留人种。
美国对印第安人的种族灭绝行为，除了政府行为之外，还有一些其他方式也是不可忽视的。例如在建设横跨美国的太平洋铁路时，遭到印第安人的抵抗。从美国与印第安人签订的合同上看，印第安人同意美国在他们领土上修建道路的权力。但印第安人认为，修建道路只是“路过”。事实上，美国的铁路建到哪里，沿路白人移民的城镇便建到哪里，政府丝毫没有阻止这种侵占印第安人土地的行为，反而以铁路沿线的土地作奖励，或者以低价卖给开发西部的移民，以鼓励西部开发。由此遭到被“路过”的印第安人的反抗是必然的。
