1544年，在结婚十一年后，凯瑟琳终于在二十五岁时生了第一个孩子。最后，他总共生了十个孩子，有四个男孩和三个女孩活了下来。凯瑟琳的第一个孩子出生三年后，弗兰西斯一世去世，她的丈夫登基，成为亨利二世。但是，此时，二十九岁的亨利二世更感兴趣的是他四十八岁的情妇黛安娜·德·波伊蒂尔斯；她的成熟已经迷住了幼稚的亨利，但是，由于她年龄大并且朱颜已衰，她变得越来越担心自己的处境。因此，她尽全力迫使凯瑟琳承认她的权利，甚至到了安排她的孩子们的教育的程度；与此同时，凯瑟琳的自制力是非凡的——让很多旁观者感到十分惊异。新皇后从没丧失她的尊严，充分相信丈夫对自己的感情，尽管他性格上有缺点；在这方面，她似乎已经辨明，因为，指责这种暧昧的事情是不可能的。
此时，凯瑟琳已经开始把她的本土意大利的新奇事物，引入法国王室的生活。或许最基本的是她对法国烹饪的影响，这种影响所带来的改变，使凯瑟琳·德·美第奇被普遍认为法国烹饪的起源有她的功劳。在凯瑟琳到来之前，法国的烹饪主要是老式的：用黏稠的、让人恶心的酱掩盖肉的腥味，大量的菜肴包括用糖和醋，和有刺激性的香料调味的被视为首要的美味。当凯瑟琳来到法国，她带来了许多她的佛罗伦萨厨师，他们精通意大利菜肴，这些菜比法国菜更清淡、更易消化；它也更好地做到了营养均衡，因为，文艺复兴时期已经开始注重广泛的健康蔬菜，已经不再把这些蔬菜视为只是穷人吃的东西。
意大利对烹饪的看法将改变法国人的餐桌，甚至影响到坐在桌子周围的人；这个时期之前，法国贵族一直认为吃是粗制而容易的事情，但是，只有在特殊场合，男主人才准许女人上他们的餐桌。另一方面，意大利人进餐，总是全家人一起：男人、女人、孩子，甚至仆人一起坐在餐桌旁。由于凯瑟琳·德·美第奇的出现，现在，女人也在法国宫廷的餐桌上出现。同样，餐桌本身也变得讲究起来；切利尼制作的豪华的盐碟，一件艺术杰作，表明了餐桌装饰方面的变化，其他新奇事物也随之出现，包括上好的酒杯和玻璃瓶，不再是大口酒杯或是大酒杯。在凯瑟琳时代之前，法国人用刀切食物，但却用手拿着吃；凯瑟琳引进了意大利精制的餐叉，却被法国人视为非常的女人气（到如此程度，在凯瑟琳时代后，这个意大利铺张浪费之举很快被停止，而且，叉子也不再在法国的餐桌上出现，直到18世纪末）。法国菜肴的范围也是扩大的，凯瑟琳引进了像花色肉冻和供食用的胰脏这样的新奇菜肴；许多新鲜的蔬菜从意大利输入进来，包括洋蓟和块菰；还引进了像冰淇淋这样出色的东西，还有用搅打起泡沫的蛋黄、糖和马沙拉白葡萄酒混合制成的意大利甜点，名字叫酒香蛋黄羹。让人有点惊讶，中年时，凯瑟琳的体重就相当重，甚至谄媚的宫廷画家很难为她掩饰。当然，多年来，她也在设法通过充满活力的舞蹈来保持她的腰围，那种舞蹈是她特别喜欢的；还是凯瑟琳，把芭蕾舞艺术引进法国宫廷，同时引进专业的舞蹈家和芭蕾舞女演员。
在亨利二世执政期间，凯瑟琳在王国统治中扮演了一个小角色，她的才能在组织宫廷会议时得到发挥。但是，这种困难工作似乎增强了她的政治和社会敏锐性。她认真倾听她丈夫的政策，但什么也不说；在家里，亨利二世坚决反对正在法国蔓延的新教，同时，路德学说开始在欧洲各处确立。（在凯瑟琳到达法国那年，英国已经宣布它自己的新教。）在外交事务中，亨利二世奉行反西班牙政策，作为他曾被监禁在西班牙的报复性产物，尽管这个政策最终证实是无效的，并且在1559年，因康特奥－康布勒西斯和约而最终终止。
为庆祝这个条约的签署举行了大型的马上比武大会，四十岁的国王坚持在马上长矛比武中扮演一个精力充沛的角色。在比武过程中，一支木制长矛刺穿了他的头盔，在长矛刺进他的头骨时，头盔裂开。他们召来欧洲最好的医师，包括伟大的安德烈亚斯·维萨里，但是，无济于事。不出几天，亨利二世就去世了。
凯瑟琳的体弱多病的十五岁的儿子继承王位，成为弗兰西斯二世，但是，他只不过是个名义上的统治者，因为权力掌握在两位贵族吉斯兄弟手里。红衣主教查尔斯·吉斯掌管外交事务，而弗兰西斯·吉斯公爵控制着军队；吉斯兄弟强烈反对新教，在这方面得到西班牙和教皇的支持。
当新教传遍欧洲，它已经开始吸引了越来越多的不满的、受压迫的农民；自从中世纪最初期以来，受封建制度的剥削，这个阶层在路德改革中寻找到他们自己精神上的文艺复兴。同时，新教已经明显涉足政治边缘，而且已经变得更明显，当新教蔓延到法国城市时，税务负担过重的商人和店主们开始转信新教。胡格诺派教徒（主要的加尔文主义的法国新教徒）开始把天主教的主管当局视为敌人；宗教分歧现在变成政治分歧，胡格诺新教徒大声喊出反对王权和政府和口号，当然，这样的抗议很快被镇压。
1559年，当不满的贵族加入胡格诺教徒行列时，事情开始呈现不同的发展势头；这些不满的贵族对越来越强的君主权力和贵族统治的政府感到窒息。无法统一的较低阶层现在有了领导人，开始公开反叛；在改变信仰的商人家庭中的秘密集会，现在变成设在城镇广场的公开集会，由胡格诺派的贵族发表演说。
