在五十三岁的时候，皮卡鲁莫尼终于实现了他的野心，成为了教皇庇护二世。然而，令柯西莫沮丧的是，新教皇把教皇账目交给了来自他的家乡锡耶纳的银行家，尽管他的个人账户仍然留在美第奇银行罗马分行。柯西莫立刻发动了美艳的攻势，迫使庇护二世重新考虑他的决定，当新教皇任职后不久路过佛罗伦萨时，适时地上演了过分慷慨的一幕。扮演重要角色的骑士，在用火炬照亮的德拉西尼奥列广场进行比武表演，其中包括柯西莫九岁的孙子（未来的伟大的洛伦佐）。紧闭的房门后面，安排了一场豪华的盛宴，款待客人的是最好的酒，并由佛罗伦萨最漂亮的高级妓女陪着。
此时的柯西莫已经是一个风烛残年的老人，并开始承受着痛风和关节炎的折磨。因此，当他出现在教皇面前时，他甚至不能很礼貌地致敬：他既不能起身，也不能跪在他脚下。为此，柯西莫闹出了笑话，他试图赢得教皇的账户的努力没有成功。然而，柯西莫又一次采取了预防措施，在五年后庇护二世去世的时候，他已经讨得未来的教皇保罗二世的欢心，结果，教皇的账户再一次回到美第奇银行手中。
走向生命的终点，柯西莫的大部分时间是在穆杰洛河谷的庄园里度过的，享受着清新的山里的空气。他会早早地起床，修剪葡萄藤或是监督农工采摘压榨橄榄；做完这些之后，他才会注意从马背上带来的城市里的消息。晚上的时候，他会与菲奇诺探讨柏拉图著作，菲奇诺的小屋就在附近；有时候，那里会举行所谓的柏拉图学园聚会，那是柯西莫为哲学家建立的讨论场所。冬天，这些聚会将在美第奇宫举行，很多柯西莫的人文主义学者朋友都会出席；而夏天的夜晚，他们有时会在加弗吉奥罗的乡村别墅的花园里举行这样的聚会。（最近的课题，是就整个柏拉图学园的存在方式提出疑问，但它似乎很清楚，佛罗伦萨人文主义者圈内的成员不带偏见地、定期地举行半正式的聚会，讨论古代哲学家的著作，这种聚会就被称作柏拉图学园。）
柯西莫是个沉默寡言的人，他的温文尔雅和沉着，博得了不可预测的名声。然而，晚年时，长期的关节炎、痛风和膀胱方面的病痛，折磨得他时而忧愁时而烦躁，这种痛苦的样子仍然留有过去幽默的影子。当他虔诚的老朋友皮埃罗奇、现在佛罗伦萨的大主教，劝他禁止和所有的牧师赌博时，柯西莫回答说：“要紧的事情先做。我们不应该从禁止他们使用灌铅骰子开始吗？”
先前，据菲奇诺说：“他对时间的贪婪，就像迈达斯对金钱的贪恋一样。”现在，他将默默地坐在椅子里度过他最后的时光，当他的妻子康特斯娜对他唠叨，问他要做些什么的时候，他会回答：“当我们要搬到乡下的时候，你要花数个星期的时间为搬家做准备，允许我留有一点时间，让我自己为搬到乡下将不再回来，做好心理准备。”
然而，他仍然让自己深深地陷入佛罗伦萨的事情中，拒绝把控制权传给他的儿子，为此，他的儿子对他很失望。他的长子皮埃罗童年就体弱多病，此时，他已经年近五十，遭受着家族遗传的痛风的严重折磨，他的眼皮重度下垂的眼睛，让他看上去像是永远睡不醒的样子。他的弟弟乔凡尼深受他父亲的宠爱，尽管他相信父亲疼爱他更多；或许他遗传了他父亲的智力，但他太胖了，从不做任何运动。皮埃罗帮忙照管银行，他努力让自己胜任，乔凡尼偶尔被派去执行外交任务，他的机智和魅力在那里得以充分施展。不过乔凡尼也会抱怨：他也遭受着家族痛风病的折磨。米兰大使记录了一个难忘的场面：当他被召到美第奇宫时，他看到，老年的柯西莫躺在主人的床上，他的两个中年的儿子分别躺在他两边：三个人都受着痛风的折磨，每个人都和其他人一样痛苦。
柯西莫感到不能依赖他的儿子们，甚至在他独自面对那不勒斯的费伦特入侵时的紧要关头。数年后，费伦特继承那不勒斯王位，再一次以战争相威胁，柯西莫开始运用策略。文艺复兴的种子已经播种在那不勒斯，费伦特已经接受了人文主义教育，并且仍然对古代知识有着浓厚的兴趣。柯西莫听说费伦特一心想拥有公元1世纪罗马历史学家李维无价的、极其罕见的著作，其中只有极少的最初手稿得以保留下来。为了缓和那不勒斯和佛罗伦萨之间爆发的危机，柯西莫把他收集到的、无价的李维著作的手稿送给了费伦特。费伦特万分高兴，同时被夸赞是伟大的学者。柯西莫知道怎样做这样的事，但他现在开始担心，当他死后，由他的一个儿子接管他的权力时会发生什么事呢？美第奇家族毕竟结下了很多宿怨，他分明已经预感到：“我知道我死后，我的儿子会卷入更多的麻烦中，超过任何死了很多年的佛罗伦萨市民的儿子。”
1463年，乔凡尼死于心脏病突发。柯西莫身心交瘁，更多的原因是他感到皮埃罗也活不太久了。当仆人用担架抬着他穿过美第奇宫的大厅时，柯西莫有时会听到这样的议论：“这么大的一栋房子却是这么少的一家人。”要靠他自己了，他躺在床上闭着眼睛，当康特斯娜指责他缺少运动时，他嘲讽地说：“我能去哪儿呢，天快黑了。我想习惯它。”
他知道他很快也会死去，并在哲学中寻找他生命的意义。不再需要西塞罗和公民义务；现在他设法了解柏拉图和至善。在他临终时，他把皮埃罗和康特斯娜叫到他身旁，据皮埃罗说，他阐明，他希望他的葬礼没有盛况和仪式。1464年，七十四岁的柯西莫·德·美第奇，听着菲奇诺读的柏拉图，安详地去世了。他的葬礼很简单，可是，当他的棺材被安葬的时候，佛罗伦萨的市民默默地聚在圣洛伦佐教堂的周围。西尼奥列政府命令在他的墓碑上刻上“国家之父”。
