柯西莫告诫周围的人无需恐慌，但是，没过多久，他就乱了方寸。恐慌的佛罗伦萨市民聚集在美第奇宫外，大声地叫嚷，要求知道他们的命运将会怎么样，柯西莫悄悄地上楼去了他的卧室。六十四岁了，这一切对他来说，来得都太突然了。一些文字上的报告断言他在装病，另一些报告则认为他因为焦虑而确实生病了，十有八九，他神经崩溃了。这个佛罗伦萨的首要统治者，无法面对即将失去的统治；这次，他将失去一切，他对此却无能为力。
就在这时，有消息传到佛罗伦萨，安茹的勒内率领强大的法国军队已经越过边境，正向南攻打那不勒斯。好像是奇迹，佛罗伦萨得救了。得以喘息的柯西莫退隐到大山里，在加弗吉奥罗乡村别墅休养，逐渐恢复了他往日的镇静。然而，此时又要面临另一种威胁。1453年，查理七世的两年保证期限到期了，这就意味着威尼斯随时可能出兵攻打佛罗伦萨。不过，佛罗伦萨又一次掌握了自己的命运，有消息传到欧洲，这消息对威尼斯是一个严重打击：君士坦丁堡已经被奥斯曼土耳其人攻克。这对威尼斯的贸易简直是一场灾难，它对希腊和亚得里亚海的广泛控制权，现在完全受土耳其的支配。然而，大家很快意识到，这不只是威尼斯的灾难；此时，整个意大利全部受到土耳其的威胁。1454年，威尼斯联合佛罗伦萨、米兰和宗教联盟的教皇，一起对抗信奉异教的土耳其；不久，那不勒斯也加入进来，此时，意大利处在一个和平时期。
柯西莫·德·美第奇坚决相信：“贸易使全人类团结在一起，并带给那些敢于冒险涉足贸易的人以荣耀。”在意大利和欧洲的商界，这是存在于他和他的对手之间决定性的不同点。国王、公爵、王子、皇帝和教皇有着因袭的权力和占据领土的野心。除威尼斯外，贸易不是他们最关心的，这是商人和银行家所关心的事情。柯西莫对无意义的战争不感兴趣；在这方面，他是一个非常现代的统治者。他感兴趣的是钱，他把钱视为他权力的基础；至少佛罗伦萨大部分市民也是这样。然而，他所追求的富足，即是为他自己也是为佛罗伦萨，而且证实与国王对荣誉和掠取物的追求一样，都是有风险的。在外交政策中，他曾足够明智地支持斯福尔扎，那是他仿效他父亲冒险支持巴尔瑟萨·科撒的一次正确选择。不过，巴尔瑟萨作了教皇，并把赚钱的教皇财政事务委托给了美第奇银行管理；而斯福尔扎只是成为了米兰公爵，是柯西莫达成和平政策的一个基石，但却是美第奇财政恒久的负担。美第奇银行的主要收入来自教皇的罗马教廷：保持与罗马的联系与保持与米兰的联系一样重要。
然而，柯西莫不得不冒更大的风险。在斯福尔扎掌管米兰政权之前的数年里，他就开始努力在罗马涅外获取属于他自己的领土，包括许多类似自治区的小城邦，尽管它还正式属于教会辖地。这使得斯福尔扎与教皇尤金四世断交，当尤金四世得知柯西莫会见斯福尔扎、并与他建立友谊时，他非常不高兴。结果，在尤金四世任教皇期间的后期，美第奇银行失去了处理教皇收入委托人的权力。可是，尽管他失去了罗马立法机构的生意，但仍保持着与其他罗马机构的联系，继续处理非常赚钱的生意，掌管着教皇个人账户的大量存款，以及教皇的一些主教的个人存款。
柯西莫已经预见到了这样的发展结果，并且采取了预防措施。他很清楚地知道，日渐衰老的尤金四世将不久于人世，他很久前就开始悄悄地与托马索·帕伦特斯利建立友谊，他很有可能是教皇继承人。
帕伦特斯利来自遥远的北方托斯卡纳区，他是一个穷医师的儿子，年轻的时候，由于资金不足，他不得不放弃在波伦亚大学的学习。大约在1420年，他来到佛罗伦萨，被里纳尔多·德格利·阿尔比齐和帕拉·斯特罗奇雇用，作他们的孩子的家庭教师，在这期间，他接受了人文主义教育，并加入柯西莫的朋友圈。他很快分享了柯西莫对书的热爱，并在柯西莫建立藏书室时，扮演了一个重要角色。这个藏书室对所有人开放，甚至把一些稀罕的手稿，借给像帕伦特斯利这样的穷学者。就帕伦特斯利来说，他阅读了每一本他能找到的书和手稿，几年时间里，有人说“任何他不知道的事情都不在人类知识范围之内”。他很快得到尤金四世的重视，任命他作波伦亚主教，而柯西莫借给帕伦特斯利一大笔钱，以便他为教堂搜寻和购买稀罕的手稿。1439年，当帕伦特斯利到佛罗伦萨参加全基督教会议时，两个人再次见面。在那里，他渊博的学识，给拜占庭的代表留下了很深的印象，他设法扮演一个杰出的角色，在说服亚美尼亚、埃塞俄比亚和叙利亚基督一性论派的信徒，忘记与君士坦丁堡的分歧，参加全基督教会议时，他表现得非常突出。
1447年，尤金四世去世，帕伦特斯利接替他，作了教皇尼古拉五世，而柯西莫作为教皇银行家的地位再次得到巩固。然而，他们之间的友谊远远超出金钱方面的限制。尼古拉五世继续找柯西莫商量建梵蒂冈图书馆的事宜，他直接以柯西莫的图书馆为模型。同样，教皇希望意大利和平“不使用武力，不同于基督的那些”的愿望，与柯西莫更世俗的希望和平与繁荣的愿望是一致的。另外，是尼古拉五世介绍柯西莫认识他锡耶纳的朋友艾伊尼阿斯·皮卡鲁莫尼的，十一年后，1458年，他成为教皇庇护二世。
尼古拉五世成为第一个同时是人文主义者的教皇，庇护二世把事情更进了一步，成为第一个同时是教皇的人文主义者。然而，是非常重要的人文主义信念，使皮卡鲁莫尼做了一个不太可能实现的选择成为教皇。在他任圣职时，他已年过四十，此时，他得到了他应得到的名声：一个非常有造诣的拉丁语学者和一个同样出色的沉溺于女色的人。他的色情小说《一对情人的故事》和闪烁着才华的拉丁文诗，使皮卡鲁莫尼很早就引起了神圣罗马帝国皇帝腓特烈三世的注意，并任命他为他的桂冠诗人。皮卡鲁莫尼任神职完全出于野心，因为他们多少会区别对待他的行为。尽管现在，他把广泛的人文主义知识，运用到一些比较严肃的作品里，例如他的开拓性地集地理历史知识于一体的著作《论亚洲》——就是这本书后来激发了克里斯托弗·哥伦布去探索通向中国的西部通道。
