1440年，米兰雇佣军由里纳尔多·德格利·阿尔比齐率领，再次进军佛罗伦萨领土，但是，又一次被击退，这次失败促使里纳尔多厌恶地放弃了战争，打算长时期地去圣地朝圣。同时，斯福尔扎因为暗地里对米兰的忠诚而得到回报，菲利普·玛丽亚公爵允许他迎娶比安卡，并且含糊其辞地承诺让斯福尔扎作他的继承人。
六年后，1447年，米兰的菲利普·玛丽亚去世。他没有提名他的继承人，申明米兰公爵的爵位继承人可以从各处选出。斯福尔扎的要求被驳回，那不勒斯国王阿方索和奥尔良的法国公爵，竭力坚持他们不同的要求；同时，米兰的人民声明让他们的城市成为共和体制，就像佛罗伦萨一样。三年的国际外交密谋和争吵过后，斯福尔扎动用他的军队宣布他本人为米兰公爵。柯西莫曾支持过这个值得结交的人；现在，佛罗伦萨的老对头成了它的盟友。
但是，斯福尔扎的行为已经造成危险后果。威尼斯立刻中断了与佛罗伦萨的关系，并与一直拥有米兰公爵领土主权的那不勒斯王国结盟。佛罗伦萨市民被驱逐出威尼斯和那不勒斯，美第奇银行也被迫关闭了在这两座城市里的分行，付出了相当大的代价：每个人都拒绝还债给他们的敌人。作为补偿，斯福尔扎邀请柯西莫在米兰开设美第奇银行分行，并为他提供一座宫殿作为经营场所。斯福尔扎是如此的信任美第奇银行，事实上，这座宫殿成了公爵的财政部；柯西莫又一次掌握了命运。
此时，意大利处在不稳定的和平状态，那不勒斯和威尼斯似乎愿意耐心等待时机，使柯西莫感到欣慰的是，贸易可以继续进行。当然，与米兰结盟，或许对佛罗伦萨的商人和外贸有利，但它仍然得不到广大市民的认可。那些参加过对米兰战争的人，发现与他们的老对手结盟，都感到难以忍受。同时，那些受了委屈、被从那不勒斯和威尼斯驱逐出来的人，返回佛罗伦萨就开始散布谣言，说柯西莫支持斯福尔扎只是因为雇佣军将领欠他一笔钱，他想通过米兰国库取回他的欠款。
意大利政治局势的这些变化，很快波及到更远的地方。感觉已经处在威胁之下，威尼斯恳请神圣罗马帝国皇帝腓特烈三世，解除佛罗伦萨和米兰间的同盟关系，这种同盟威胁到了整个北意大利的安全。作为对这种威胁的反应，柯西莫认为他唯一的选择是，恳请皇帝腓特烈三世的敌人法兰西国王查理七世的支持。他知道这一请求会受到法兰西极大的关注，因为，法国早就怀有占有意大利领土的野心，他们必须不惜任何代价地避免法国的入侵。最初，柯西莫想旅行去北方亲自会见查理七世，但他很快意识到，由于他离开佛罗伦萨去法国要较长的时间，家里的情形太不稳定。因此，他任命他的人文主义者朋友阿格诺罗·阿奇埃乌奥利作为他的大使。在佛罗伦萨，他是忠于美第奇家族的一个旧家族的一员；在柯西莫被流放期间，阿奇埃乌奥利也被里纳尔多·德格利·阿尔比齐放逐。他同时也是一个具有杰出天才的演说家，流放期间，他和柯西莫一起读罗马作家和演说家西塞罗的著作，度过了许多快乐的时光。或许是对他不恰当的公众演说家称呼的补偿，柯西莫十分敬佩他的演讲，他的演讲保卫了古罗马共和国公民的美德，强调公民义务是过上美好生活的一个必要条件。
1451年，阿奇埃乌奥利被派遣到法国，在法国，他的演讲完全迷住了查理七世，他许诺接下来的两年里继续承认米兰和佛罗伦萨同盟。丧失了与威尼斯的贸易，佛罗伦萨开始转向法国，查理七世的保证意味着眼下可以逐渐增加和两个地区之间的贸易。但是，阿奇埃乌奥利被迫做出一个较小的让步：如果法国想拥有那不勒斯王国的所有权，米兰和佛罗伦萨要站到一边袖手旁观。这就意味着，安茹的勒内、法国要求权力的人，现在要自由进入那不勒斯南部，而且没有阻碍地穿过佛罗伦萨的托斯卡纳区。
柯西莫小心提防着法国对意大利的介入，但是，呈现给他的是一个意想不到的良机，与此正好背道而驰。1452年，神圣罗马帝国皇帝腓特烈三世，从教皇为他举行的加冕典礼返回的途中经过佛罗伦萨。柯西莫吩咐款待皇帝和他的一千五百名奥地利骑士，并留他们住宿，费用由这座城市负担，并告知美第奇银行掩盖所有未偿付的债务，为的是尽快耗尽城市的国库。费用是巨大的，但它买到了皇帝长期的友善，另一方面，佛罗伦萨市民很少被感动，而且增强了对美第奇家族的抱怨。支援米兰的斯福尔扎的费用，被证实是城市财政上最主要的负担；他的庞大的雇佣军已不再作战，但是仍然不得不付给他们薪金——而此时，佛罗伦萨的市民正在资助数以千计粗野的奥地利骑士一次次的狂欢。下一步，美第奇又将对他们期望什么呢？
然后，灾祸降临：那不勒斯国王阿方索愤恨佛罗伦萨承认了法国对他的帝王权力的索取，他派他的私生子费伦特带兵攻打佛罗伦萨共和国。消息很快传到佛罗伦萨，费伦特和他的军队已经越过了南部边界，正进军南部的伦森村。城市里一片乱哄哄；这全都是美第奇的错。柯西莫已经非常恐慌，但他表面上仍显得非常镇定。一个十分恐慌的商人一度冲进美第奇宫，大叫：“伦森沦陷了！”柯西莫平静地从书桌上抬起目光，皱着眉头问：“伦森？伦森在哪儿？”他似乎认为这是个微不足道的小事。
