14世纪初的经济萧条时期，黑死病（14世纪蔓延于欧亚两洲的鼠疫）随机而至。1347年，从黑海来的热那亚商船，把黑死病从亚洲带入欧洲。生活在当时的编年史家，通过最新调查证实，作了记录，在接下来的四年时间里，有近三分之一的欧洲人死于这场鼠疫。由于恶劣的卫生条件和对如何控制疾病传播的一无所知，城市里的情况最糟糕，那些被怀疑染上鼠疫的家庭，全部被用砖砌在家里等死。那些有能力逃亡的家庭，就从佛罗伦萨逃到周围的托斯卡纳乡村；而那些留下来的人，一半以上都死了。毫无疑问，新人文主义最初的活跃，很快被受迷信思想支配的病态思维所取代；中世纪欧洲社会的相对稳定开始崩溃，不可避免地要发生某种根本变革。
此时，住在佛罗伦萨的美第奇家族已经壮大，包含有大约二十或三十个核心家庭。这些家庭的从属关系，可从名字上辨认，比一个单独的家庭更零散，比一个宗族的从属关系更同源，这些零散的宗亲虽然有他们自己内部的相互对立，不过都忠于整个家族。佛罗伦萨的三个主要银行家族破产，使佛罗伦萨的银行业一片空白，美第奇家族利用这个机会，带领一些美第奇家庭进入银行业，建立他们自己独立的小公司。兄弟或兄弟们以合伙人身份联合起来，共同提供原始资金，每天总是一起管理银行，忙于外币兑换、小额存款，办理羊毛商人、纺织商人等的季节性贷款。最后，在这些小公司中，至少有两家相对精明或幸运的小公司，平安度过了黑死病对经济的冲击，合并成美第奇家族的力量基础。
此时，很偶然，美第奇家族中的一个成员成为这个城市的行政长官。乔凡尼·德·美第奇（第一个用文件证明的查尔斯西莫的直系子孙），从美第奇家族所从事的公民个人事务中解脱出来，成为一名军事领袖。他强烈渴望表现他的英勇，1343年，他鼓励佛罗伦萨人民对鲁西卡宣战，鲁西卡是一个小城邦，在佛罗伦萨西部大约四十里处。乔凡尼试图攻下鲁西卡，结果失败了，然后又开始围攻城镇；这次战役也遭遇惨败，在返回佛罗伦萨的路上，乔凡尼被处死。从此以后，美第奇家族投身于公民个人的事务上——有时这也能体验到危险。
1378年，乔凡尼的堂兄萨尔韦斯特·德·美第奇成为行政长官，在他两个月的执政期期间，爆发了羊毛工人（ciompi）起义，名称的由来是因为他们的特色木屐撞击石板街道发出巨响。羊毛工人起义表面上由米什莱·迪·兰多领导，他带领一起工作的羊毛工人和工匠，要求建立属于他们自己的协会的权力和选举权，至少在理论上有机会参与管理西尼奥列。尽管身为行政长官的萨尔韦斯特对起义表示同情，不过，他也把这次起义看作是促进美第奇家族事业的机会。为了挑起事端和威胁贵族派，虽然遭到美第奇家族的阻止，可萨尔韦斯特还是偷偷打开监狱，以抗议开始的起义很快演变成暴动。萨尔韦斯特和他的八个西尼奥列成员被迫在西尼奥列宫里设置路障，把他们自己拦在里面。暴动者们继续横冲直撞，掠夺贵族和商人的宫殿，放火烧房子，殴打公会成员。马基雅维利在他的《佛罗伦萨史》中，以典型的政治说教的方式，对这事件评论说：“让一个城市没有人能挑起事端，请相信，只要他愿意，他能阻止他们，或者说他能控制将要发生的事。”
萨尔韦斯特的房子没被烧掉，据说是因为他对抗议者的同情，然而这使一些人相信萨尔韦斯特可能怂恿叛乱，甚至妥协于佛罗伦萨不正当的政治，这似乎不太可能，这种说法很快就从接下来发生的事情中得到证实。目前，骚乱的结果是暴动者建立了政府，萨尔韦斯特被罢免了行政长官之职，暴动者首领米什莱·迪·兰多取而代之。这种动荡局面还在继续，事态持续了两年多。不过，在这期间，米什莱·迪·兰多发现自己越来越缺乏谋略，总是秘密地请教萨尔韦斯特下一步该做什么。起义的人和他们的支持者后来听说了这个消息，他们担心原先的统治者会不知不觉地重新掌权，于是纷纷走上街头，扬言宁愿摧毁这座城市，也不愿他们担心的事情发生。米什莱·迪·兰多恐慌极了，他赶紧向萨尔韦斯特·德·美第奇求教，萨尔韦斯特建议利用他们的联合权力召唤国民军镇压。他们的召唤得到回应，因此，暴动者们没经过战斗就败下阵来，各自回自己的家：叛乱结束。
公会工人和店主，与贵族和商人一样，已经被羊毛工人起义吓坏了。由起义者组成的新公会解散了，贵族们采取了强有力的控制。按惯例，萨尔韦斯特·德·美第奇和米什莱·迪·兰多将不会被处死，而只是被放逐，他们认可了起义结束时所扮演的这个角色。萨尔韦斯特的被放逐，结束了美第奇家族成为佛罗伦萨政权主力的企图，家族生意也遭受严重打击，很难从被放逐的阴影里解脱出来。
1388年，萨尔韦斯特去世，美第奇家族主要的银行生意由他的堂兄维尔依接管。美第奇商行的新领袖对政治不感兴趣，完全投身于使生意逐渐兴隆上，他在罗马和威尼斯设了交易所，还经由比萨港经营进出口贸易。维尔依是美第奇家族中做任何生意都成功的第一人，他的生意不只局限在本城，据马基雅维利所说：“所有记述有关这一时期的事件的人都持一致意见，如果维尔依的野心再多一点，诚实再少一点，那么没有什么能阻止他成为城市之王。”当马基雅维利写这段话时，事情已经过去了一百三十年，他的评价不是总能让人信服的，在这里，他无疑是在夸大其词，目的是想赞美美第奇。尽管如此，美第奇家族政治上的诚实，和对佛罗伦萨政府宪法的忠诚，在这期间经受了考验，他们潜在的政治力量和精确程度无关紧要。就在羊毛工人起义过去十年后，这里又爆发了另外一次起义，这次起义是由popolo magro发动的，字面意思是“瘦人”，不同的是，他们是快要饿死的下层阶级，而不是人民中无权力的工匠。当他们走上街道，所有被权势排斥在外的人都加入进来，发泄他们的怨愤。暴动者们还记得美第奇家族是如何同情他们的运动的，他们请接近老年的维尔依来领导他们，可是，老维尔依机敏地谢绝了这个危险的提议。据马基雅维利说，老维尔依告诉失望的暴动者“高兴起来，只要他们听从他的忠告，他愿意支持他们的行动”。于是，他带领他们来到西尼奥列广场，做了一个意在讨好议会成员的演讲。“他辩解说，暴民的无知行为没有一点是他支持的，另外，他们一找到他，他就径直把他们带到这里，带到法律和法规面前。”不可思议的是，在场的每个人似乎对此都很满意：起义人群散了，西尼奥列政府也接受了维尔依的说辞，允许他回家了，并没有对他采取任何报复行为。尽管维尔依圆滑机智地处理了这件事，可是，过度的紧张显然让他难以承受，当年年末，他就去世了，随之而去的，是美第奇家族最资深的一代，他们退出了历史舞台。
