共产党人的灾难，更因莫斯科共产国际总部不切实际的指挥而雪上加霜。不管如何，苏联仍旧一贯地将过错归咎于中国共产党人。1931年，国民党欲赶尽杀绝共产党人，周恩来和邓颖超于是舍弃上海，转往相对安全的华中共产党根据地。
与此同时，国民党人正在巩固他们的权力，并开展建设新中国的工作。蒋介石和国民党人或许能收拾残余的军阀势力，终结共产党人；他们或许能逐一修建公路、机场、铁路、重工业设施及健全的教育制度，为中国打造崭新的基础建设；他们或许还能及时缔造一个良善的政府。但他们从未有表现的机会。20世纪30年代初，经济大萧条重创全世界。中国本身以农业经济为主，虽非经济衰退的重灾区，但也难免受到波及。西方民主国家，包括20世纪20年代有助稳定国际秩序的美国，均无暇他顾，各自忙于解决内部的问题。不幸的是，其他国家调转风向以维护国家所需之时，日本的民族主义与军国主义却如日中天，日本人普遍认为，侵华路线乃保护日本不受列强轻蔑所必需。1931年，日本军国主义者公然占领中国东北，世界其他国家却没特别出面制止。自此之后，日本即调兵遣将，把势力范围拓展至中国关内各地。国民党被迫转调资源应付此一威胁。
1937年，日军全面入侵中国。对日抗战斩断了国民党稳定繁荣的愿景。国民党成竹在胸的剿共运动因抗日而被迫停止，共产党则成功接收中国勃兴的民族主义力量。第二次世界大战结束后，共产党控制长江以北的农村，并拥有一支战斗力可观的军队。1946年，美国出面斡旋但徒劳无功的谈判破局后，国共双方随即短兵相接，共产党于1949年赢得内战。毛泽东在北京天安门城楼宣布中华人民共和国成立，败北的蒋介石则在台湾岛上另组政府。
1949年，时年五十一岁的周恩来，膺任新中国的首任政府总理兼外交部长。（周恩来尽管在1958年卸下外交部长之职，但还是一手主导中国的对外事务，直到去世为止。）周恩来的迷人风采依旧。他的生活简朴，据说还会亲自缝补袜子。周恩来工作孜孜不倦，往往夜以继日，且巨细靡遗。周恩来着手组建新的外交部时，便不遗余力地通过国际法或外交协议课程，训练大多是军旅出身的外交新进人员，使之具有外交官必备的知识和技巧。受训者向苏联同志学习如何穿西装、打领带，以及如何跳舞，受训者也在北京一家餐馆练习如何用西式餐具吃西餐。与周恩来共过事的人，通常都对他大表推崇。有位周恩来的传译员回忆道：“他工作勤奋，注意每个细节，仔细阅读所有的参考材料。”
见过周恩来的外国人一般都会觉得他亲切和蔼、彬彬有礼。联合国秘书长达格·哈马舍尔德（Dag Hammarskjold）以为，周恩来有他“至今在外交领域见过的最优秀的头脑”。一向吝于给人好评的基辛格，对周恩来也佩服得五体投地。基辛格谈起他与周恩来的初会：“他的举止温文儒雅，不靠显眼的身躯震慑全场。他那外弛内张的神情，钢铁般的纪律和自制力，仿佛盘绕的弹簧。”基辛格与周恩来有过数小时针锋相对的谈判，发觉他“是我见过的最令人印象深刻的两三个人之一”——是个可敬的对手。“他是杰出的历史人物。他精通哲学、熟谙历史，擅长历史分析，足智多谋，谈吐机智而风趣。”和善、体恤、节制，这是中外人士共同在周恩来身上发现的特质。
