赵高说：“想树立权威，皇帝就该深居后宫，遇到什么重大事情，由近臣研究后再呈报上来，这样做就只能显示出皇帝的英明睿智一面，而缺点就不会暴露了。”
胡亥认为他讲得很有道理，此后，便长期呆在后宫，很少上朝，而一切旨意都由赵高传达了。因此，赵高便完全控制住了朝政大权。
对赵高的擅权，李斯深为担忧，他很想见见胡亥，向他汇报一下眼下的局势。赵高知道这件事后，决定除掉李斯。他装出一副忧国忧民的样子，抢先一步对李斯说：“现在叛贼四起，秦王朝正处在一个生死存亡的关键时刻，而皇帝却仍急于征劳役以建筑阿房宫，收聚狗马等无用之物。我多次劝谏，但我的职位太低，他都不听，您身为宰相，为什么不去劝谏呢？”
李斯听了赵高的话深受感动，对赵高擅权的不满也顿时烟消云散。为了能见到胡亥，李斯只好请求唯一能见到胡亥的赵高帮忙，赵高满口答应了下来。赵高故意选择了一个胡亥和女人亲热的时刻，派人对李斯说，胡亥现在正有空闲，可以前往奏事。李斯不知是计，忙来到秦宫前，却没有人宣他进宫，于是便硬着头皮连续三次请求见胡亥，见李斯故意搅扰他的好事，胡亥十分恼怒。赵高见胡亥生气，便趁机煽风点火：“当年在沙丘（指胡亥篡位之事），丞相立下的功劳不小，他愿意与我们合作，是因为他想封个王当当，而不是现在这个宰相的职位。您当了皇帝后，没有满足他的愿望，所以他早就怀恨在心了！”
赵高又捏造了李斯的儿子李由在任三川太守时，曾经与起义军将领陈胜暗中来往过的谎言。胡亥听了赵高的话，立即下令逮捕李斯，并派人调查三川太守李由与盗贼暗中勾结的事。
李斯明白赵高在陷害他后，立即上书胡亥，为自己辩解，并揭露了赵高的阴谋。胡亥接到上书后，觉得赵高的话可能是子虚乌有，权衡了一下利弊后，才收回了逮捕李斯的诏书。
赵高第一次陷害李斯没有成功，可他并未死心。不久，第二次机会又来了。
章邯虽击溃了陈胜的起义军，但另一支由楚将项燕的后裔项梁、项羽领导的起义大军渡河后，很快便攻下了关东地区。章邯见形势危急，要求增加军援，但由于劳役太多，缺乏军费，没有多少兵源，于是右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫共同劝谏，请求胡亥下令立即停止阿房宫的工程，并减少运输劳役，以充实国库，增加军费开支。
大臣联名上书，胡亥才觉得问题的严重性，于是便和赵高商议策略。
赵高摸准了胡亥的脾气，便趁机大肆挑拨，说这次联名上书完全是李斯一手策划的，说李斯是想借军费开支的名义攻击胡亥不顾人民生死修建阿房宫，胡亥大怒，于是将冯去疾、李斯、冯劫等逮捕。
冯去疾和冯劫见大势已去，不愿受辱，自杀身亡。
胡亥让赵高审理李斯。赵高旧话重提，借口李斯的儿子李由谋反，用重刑逼供李斯，李斯受不了折磨，无奈而只好假装认罪。
李斯骗过了赵高，便偷偷向胡亥上书，替自己辩白，希望胡亥能有所醒悟，像上一次那样赦免自己。赵高截获了李斯的密信后，便指使几个心腹，假扮成御史、侍中及皇帝的特使，轮流去审讯李斯，李斯见胡亥另外派人来审问自己，以为皇帝看到了自己的密信，便以实情回答审讯者提出的问题，但立刻受到了重刑惩罚。
