更有喜者，来得如此突兀，连何应钦也不敢奢望。当他处理完唐部收编事宜回南京不久，蒋介石给了他最高的奖赏。3月3日，何应钦被任命为军政部长。自此以后，不论国民政府怎样改组，他的军政部长维持了近15年之久。
正当何应钦与蒋介石弃嫌修好，想以“统一”和‘整理”军政为名，创建中央系一统天下的军政体系时，躲在山西秣马厉兵的土皇帝阎锡山，以为蒋介石已先后与桂、冯、张（发奎）、唐（生智）交战，虽获胜利，必然将疲师老，无力再对付他了。于是，他打出“整个的党，统一的国”的幌子，声称反对蒋介石独揽大权，武力消灭异己，借统一而行独裁。并劝蒋介石“礼让为国”，或下野，或与他分权而治。阎函电纷驰，发动了时人称为“电报战”的反蒋宣传。拥有相当实力的阎锡山公开亮出反蒋旗号，那些在中央军高压下暂时蛰伏起来的地方实力派以及失势的改组派、西山会议派，纷纷派出代表到太原，拥阎为反蒋领袖。于是，爆发了蒋冯阎中原大战。这场新军阀混战的诱因，仍是何应钦替蒋执行的“统一”和裁军。
战端未启之时，何应钦仿效苏张，四处游说；战幕揭开，何即代蒋操刀，坐镇武汉，策应四方。正当蒋冯阎混战之际，彭德怀率领的红三军团袭取长沙，击溃何键所部30里防线。何应钦一肩挑起了在中南为蒋消灭异己和反共的两副重担。他在湘、赣对红军的进攻，成为尔后国民党军连续五次对红军“围剿”的序幕，蒋介石称何应钦此举“扭转了情势”，“南方的危机，乃为之消弥”，可集中兵力对付北方的反蒋联军。
10月9日，陇海路上蒋军获胜。蒋介石又派何应钦为郑州行营主任，主持中原战事及西北善后。何应钦指挥中央军西征北战，到11月12日，晋军、西北军分别为何应钦、张学良改编。蒋冯阎中原大战以蒋获胜告终。
中原混战刚刚结束，11月22日，何辑五之妻生一女孩，取名丽珠。因何应钦、王文湘多年无出，何又坚持不娶小纳妾，丽珠一坠地，便过继给何应钦，成了陪伴何应钦终身的“女公子”。何应钦于戎马倥偬之余，添了一丝天伦之乐。
