太平天国北伐的同时，开始了大规模西征。1853年5月中旬，春官正丞相胡以晃、夏官副丞相赖汉英等统率西征军5万人、战船1000余艘，溯长江西征。经过反复较量，太平军在1856年终于控制了武昌、九江、安庆三大重镇，占领了安徽、江西和湖北的大部分地区，稳定了长江上游的局势。
在西征取得重大胜利后，太平军又立即进行了天京破围战。1856年4月，燕王秦日纲率陈玉成、李秀成等渡江击溃江北大营，再克扬州。旋即又回师与坚守镇江的太平军内外夹击，大败清军。接着会同回援的石达开西征军，与杨秀清里应外合，于6月20日一举攻破江南大营。围困天京3年之久的江北、江南两大营先后覆灭，解除了威胁天京的肘腋之患。太平天国在政治上、军事上达到了全盛时期。
就在太平军与清军激烈交战的1856年，英、法、美等以12年修约期已到为由，向清廷提出换约要求。在未得到同意的情况下，英国于当年10月悍然发动了第二次鸦片战争。第二年，法国也加入了英军侵华的队伍。1857年11月，英法联军攻陷广州，在广州城内烧杀抢掠，次年5月北上进犯天津，攻占大沽炮台，清廷被迫相继签订了中英、中法、中美、中俄《天津条约》。喘息未定，1860年英法联军又对京津地区进行了更为猛烈的攻击，咸丰帝逃往热河。英法联军纵火焚烧了圆明园，大火烧了三天三夜，无数文物珍奇毁于一旦。之后，中英、中法、中俄《北京条约》签订，中国大片土地沦丧，众多内地城市向列强开放，每年财政税收的大部分均成为支付给列强的战争赔款。为了今后更好地“合作”，英法联军答应借师助剿，帮助清王朝共同剿杀太平天国农民起义。
1850-1860年是太平天国从弱到强又由盛转衰的10年，也是盛宣怀进入私塾读书的10年。个人的命运往往和时代紧密相连。
1850年冬，盛康在安徽和州做官，6岁的盛宣怀跟着母亲和祖父祖母前往和州，像其他孩童一样在私塾读《三字经》、《百家姓》、《千字文》和四书五经等孔孟经书，接受启蒙教育。由于盛宣怀颖悟过人，经常获得先生及周围人的夸奖，生活颇为平静。两年后太平军逼近安徽，和州告急，他们只好返回老家。1856年，盛宣怀的伯父盛应（盛家后人称其彦人公）出任浙江归安县令，接他们前去暂住，但不到一年，浙西又告急，太平军攻入浙江，他们只好再返故里。1860年2月，太平军破杭州城，伯父盛应战死沙场，令盛家人十分恐惧。不久，太平军进逼常州，盛家人转避于江阴长泾镇。常州陷落后又渡江北上，避居盐城。
此时盛宣怀的父亲盛康正任职湖北粮道，他派人辗转东来接家眷赴鄂。可是当时太平军已占据长江天堑，内地水路不通，盛家人只得绕道海上，经浙江、安徽、江西好几个省，辗转半年后才抵达湖北。一路上颠沛流离，行程数千里，使年方17岁的盛宣怀初识人间滋味。战乱中一家人团聚，盛康夫妇见儿子此时已长成一表人才的大小伙儿了，心里十分欣慰。
盛宣怀在父亲的官邸一住就是5年。这5年是影响盛宣怀一生思想和社会实践基础的五年。
经世致用之学
湖北地处天下之中，武汉又位于长江中游，素称“九省通衢”，是有着重要军事意义的兵家必争之地。它正处于太平天国都城天京的上游，是太平天国和清王朝的必争之地。双方经过反复较量，最后是湘军占领此地。
经营好湖北，是曾国藩的战略重点，“平吴之策，必先保鄂”，“保鄂必先固汉阳”。所以清廷委派同太平军角逐多年并与曾国藩齐名、号称“综核名实，干济冠时”的胡林翼任湖北巡抚。
