1940年5月，日军调集11万兵力，从豫南、鄂中起动，发起了襄河攻势。
刚开始，蒋介石判断日军的企图不在于占领宜昌或襄樊，而是要在襄河以东的枣阳一带寻歼第五战区主力，然后即行回撤。事实上恰恰相反，日军此次战役的进攻目标就是宜昌。宜昌为川东门户，宜昌得手，即可威胁陪都重庆的安全。
5月底，当日军渡过汉水西进时，蒋介石才意识到日军的真实意图，连忙连忙召开军委会紧急会议，决定将第五战区部队分为左、右两兵团。左兵团主力攻击汉宜路日军后方，断其补给联络，并以有力部队向襄阳、宜城间攻击渡河日军，策应右兵团作战；右兵团担任宜昌正面作战。
左兵团由第五战区司令长官李宗仁指挥，右兵团由谁指挥呢？蒋介石又点了陈诚的将。虽然明知宜昌丢失已成定局，但危难当头，陈诚凛然受命。他只提了一个要求：将他的王牌军——正在四川整训的第十八军紧急船运宜昌。蒋介石二话没说就答应了。
当时，有人说陈诚接这副担子太蠢，陈诚说：“临难苟免，不是军人应有的态度。就算宜昌是由我手里失的，充其量不过又代人受过一次罢了１6月2日，即紧急会议之后的第二天，陈诚乘船从重庆出发，沿江东下，赶往宜昌。
6月3日，陈诚到达宜昌。此时，日军已陷襄阳、宜城、南漳等地，直扑宜昌。陈诚命第三十三集团军逐次抵抗从南漳、宜城南下的日军，依情况向荆门、仙居之线转移，对东北构成正面，与江防军协同作战；江防军以一部在汉水以西拒止渡河的日军，以有力部队控制于当阳附近主阵地，与第三十三集团军协同，待日军深入后给予侧击；命第二十九集团军向钟祥出击，切断日军后方交通。
双方激战4天，至６月８日，日军突破江防军第二十六军的阻击，占领沙市、荆州，随后沿宜沙公路从东南面逼近宜昌。9日，日军第三、第三十九师团从东北面，第十三师团从南面围攻当阳。激战一天，守军被击退。10日，日军向宜昌发起进攻。
第十八军刚刚到达宜昌，仓促部署防御，以第十八师守城，以第一九九师配置于外围。日军以３个师团的兵力连续攻击，以战车部队突进，以上百架飞机疯狂扫射。守军兵力单薄，不敌日军的猛烈攻势。战至12日下午，日军攻占宜昌，守军撤往附近山区。17日，中国军队曾收复宜昌，但于当天下午又失而复得。
此后，中国军队对宜昌日军及其后方联络线进行了多次反击。至6月24日，蒋介石为保存实力，等待国际局势变化，下令停止攻击。枣宜会战就此结束。双方军队在宜昌外围之线形成对峙。
宜昌沦陷，引来一片责难。国民党政府高层一些对陈诚不满的官员仍然不肯放过他，要求蒋介石惩办陈诚。孔祥熙负责的财政部曾被陈诚多次批评，这一回孔也想落井下石：“宜昌如此重镇丢失，不杀几个将领，那还了得？”
陈诚本人也曾于6月13日自请处分，但蒋介石没有“准奏”，因为陈诚是宜昌危急之后才被派去的，宜昌失守，他没有什么过错。蒋不但没有处分他，还给他增加了一副担子：第六战区司令长官，兼湖北省政府主席。
不过，前方将领的责任是要追究的。7月，白崇禧到老河口召开枣宜会战检讨会，宣布“长江上游江防军司令郭仟，失守宜昌有责，将其撤职，交军法审讯”。会战之初，郭仟指挥的两个军被调到襄樊战场，等到日军进攻宜昌，已回防不及。
从重庆赶来增援的十八军也受到牵连，军长彭善被撤职。陈诚认为不公，但又不好对白崇禧发火，只得指桑骂槐。在恩施检讨会，十一师参谋长尹作干发言说：“此次宜昌战役失败，从十一师来讲，原因在于士气不振……”话还没说完，陈诚便指着尹作干说：“十一师官兵是好的，你的师长方靖更好。我看是你个人萎靡不振。”彭善被撤职后，由方天继任军长，宋瑞柯升为一九九师师长，十八军再度撤回四川整训。
