当项梁联合了陈婴、英布、蒲将军等各支义军，在下邳集聚，准备进攻秦军的时候，占据在彭城的秦嘉，感到他们力量的发展对自己是个威胁，也在积极备战，准备进攻项梁的军队。
项梁对秦嘉不愿联合抗秦不满，而且对他立景驹为楚王也有很大的意见。他知道秦嘉准备与自己为敌时，就对部下说： “陈胜首先举起了反秦的义旗，现在与秦军作战失利，不知生死存亡。秦嘉在陈胜还下落不明的情况下，就立景驹为楚王。应当予以打击。 ”项梁率先向秦嘉进攻，秦嘉被迫迎战，战败而死，他的部下基本投奔了项梁。
项梁合并了秦嘉军后，就占据胡陵，准备向西进攻。这时，章邯率秦军主力在陈县击败陈胜的起义军后，准备进攻项梁军。这是项梁军与秦军主力的首次交锋。项梁久闻章邯大名，所以很慎重，没有贸然将自己的主力投入战斗。
他先派朱鸡石、余樊君率小部分军队作试探性进攻，同时派项羽率另一支军队进攻襄城，从侧翼牵制秦军主力。
朱鸡石、余樊君率领的小股军队，在栗县被章邯打败，余樊君战死，朱鸡石败退胡陵。项梁怕章邯乘胜追击，主动撤退到薛县，并杀了作战不力的朱鸡石。项羽的军队在进攻襄城的时候，襄城守军坚守不降，久久未能攻下。当项羽最后将襄城攻陷时，因为对守军十分仇恨，为了报复，全部活埋了。这是项羽采取活埋降兵这种残酷手段的开始，过分的残暴的性格注定了会失去人心，灭亡也是注定的结局。
项梁与章邯的首次接触失利，退军至薛县。急于寻求支援力量、想能尽快攻下丰邑的刘邦，听说项梁到了薛县，就带着百余人，亲自去拜见项梁和项羽。这是刘邦和项羽的第一次见面，双方谈得很投机。项梁非常同情刘邦的处境，对雍齿的背叛也很鄙夷，在大敌当前的情况下，项梁慷慨地支援了刘邦五千人。刘邦借助这支很大的力量，才得以顺利攻占了丰邑，报了丰邑背叛之仇，但雍齿还是逃到了魏国。
项梁知道陈胜确实已经死后，令诸将都到薛县集合，刘邦也前来参加了。大家讨论了当时的形势，认为很有必要建立一个类似 “张楚 ”那样的政权，以领导和协调各支起义大军的行动，统一筹划反秦的部署。范增听说各路义军将领在薛县集会，讨论建立新的政权问题，就赶到薛县向项梁建议说： “秦灭六国，楚国失败得最惨。自楚怀王被俘后，一直下落不明，楚人至今还非常想念他。俗话说： ‘楚虽三户，灭秦必楚。 ’可见楚人对秦的仇恨。陈胜首举义旗后，不立楚王的后人为王，反而立自己为王，所以失败了。你起兵江东，楚人之所以纷纷参加，支持你的反秦斗争，是因为你家世代为楚将，楚人认为你能立楚王后人为王，所以请你考虑立楚王的后人为王。 ”项梁接受了范增的建议，决定立楚王的后人为王。
