1937年，卢沟桥事变爆发，全面抗战开始。远在法国跟随国际数学大师嘉当从事数学研究的陈省身，接受清华大学的聘任，在全面抗战爆发后的第三天即回到中国。由于抗战，当时的清华大学师生已经南下，陈省身已无法回到他的母校清华园，他先到达香港，然后直接去了由清华、北大、南开三校组建的临时大学所在地长沙，随后又跟随师生们辗转来到西南联大的所在地昆明。
战时的西南联大，条件十分艰苦，物资匮乏，物价飞涨之外，还有日本战机经常不断地空袭。与生活条件优越的法国巴黎相比，这里简直就是另外一个世界。在西南联大，陈省身和华罗庚还有另外一位老师王忠信，三个人共住一个房间，房子不大，他们三个每人一张床，一张书桌，一个书架，一把椅子，就已经把屋子挤得满满的，没有电灯，他们只能在煤油灯下演算和写作。物质条件的艰苦，完全没有影响他教学和研究数学的热情，他像其他联大师生们一样，充满着抗战必胜的信心，在这种艰苦却热情高涨的氛围中，开展他的几何研究，努力教书育人。陈省身曾回忆那段日子，感觉条件虽然艰苦，但是生活很有意思。
在西南联大的时候，陈省身是位出色并极受欢迎的数学老师，他和华罗庚等一批青年教授在校园里掀起了一股数学研究的热烈气氛。陈省身在西南联大先后讲授过高等几何、微分几何、微分方程、黎曼几何、网几何、拓扑学等课程，由于当时很多重要的数学概念都尚未成熟，学生们理解起来比较困难。但是，陈省身的讲课艺术十分高超，再难处理的东西到了他的手里都会变得十分简单，使学生们在兴致勃勃中，跟随他走进美丽的数学花园。他在西南联大的学生兼忘年交、诺贝尔物理学奖获得者杨振宁选修了陈省身的《微分几何》，据他回忆，陈省身的课十分奇妙，感觉他就像在变戏法一样，让学生可以津津有味地跟随他的思路，很多困难的问题，到了他的手里都化腐朽为神奇，变得十分简洁明了。
在西南联大，除了一般的课程之外，陈省身还为硕士生开设了“李群”“圆球几何学”“外微分方程”等一些更加高深的课程，主要向学生传授数学大师嘉当的思想，这些课程实际已达到博士生课程的水平，这些课程的开设，可以为那些学有余力的学生提供进一步提高的机会。同时，陈省身还与数学系教授华罗庚、物理系教授王竹溪联合开设了具有国际领先水平的“李群”讨论班，引进西方先进的教学方式，极大提高了学生的知识水平，培养了严志达、王宪钟、吴光磊、王浩、钟开莱等数学家。后来成为中科院院士的严志达，就是在那时候参加了陈省身的讨论班，系统地学习了布拉施克和嘉当的几何理论、系统学习了重要的李群理论，为其以后的数学研究打下了坚实的基础。
