这次从日本归来，陈独秀做出一个决定：创办一份爱国进步的《青年杂志》，即后来的《新青年》杂志。陈独秀将家搬到法租界嵩山路吉谊里21号，即与汪孟邹商量办刊事宜。汪孟邹的亚东图书馆此时已承担几本杂志的发行，经费困难，只好与群益书社联系。群益书社创办人陈子沛、陈子寿同意合作，但提出每月一期，只能付200元编辑费与稿费。
“由于是新刊，不知销路如何，我们只能试着来。”
陈子沛表示，言外之意只能开出这个报酬。汪孟邹知道陈独秀一家四口生活无着，这笔钱虽然不多，但可以养家糊口，何况新办刊物确实风险很大，便与陈独秀商量接受了这个条件。
1915年9月15日，由陈独秀主撰的《青年杂志》创刊号问世。陈独秀在创刊号发刊词《敬告青年》中写道：“国人而欲脱蒙昧时代，羞为浅化之民也，则急起直追，当以科学与人权并重。”首次在中国举起民主与科学之旗帜，成为反封建新文化运动的开端。
《青年杂志》创刊后，汪孟邹即向陈独秀推荐他在纽约哥伦比亚大学学哲学的老乡胡适，随即向胡适寄刊并约稿。1916年2月，陈独秀第一次接到胡适的来信，对胡适提出的改造旧文学的意见极其赞成，李大钊也从日本寄来了充满革命者活力的《青春》一文。在这些进步青年的支持下，《青年杂志》旗帜鲜明地为新文化运动吹响了进军的号角。
1916年9月，《青年杂志》第二卷起更名为《新青年》，月刊。9月20日，康有为在《时报》发表致总统总理书，提议将孔教定为国教，编入宪法。对此，陈独秀激愤万分，在《新青年》接连发表《驳康有为致总统总理书》、《宪法与孔教》、《袁世凯复活》、《孔子之道与现代生活》及《再论孔教问题》，猛烈抨击封建礼教，一石激起千层浪，陈独秀也因此声名大噪。
随着《新青年》发行量的扩大，陈独秀与汪孟邹及陈氏兄弟商量将群益书社和亚东图书馆合并，成立书局，为招股筹资，陈独秀与汪孟邹于11月28日来到北京，住进前门中西旅馆64号。令陈独秀意想不到的是，在琉璃厂附近，他竟然与当年同任教于杭州陆小的沈尹默偶然相遇。
故人相逢，亲热异常。此时沈尹默在北大任文科教授，回校后便找到北京医专校长汤尔和，请他向其挚友北大校长蔡元培推荐陈独秀；他自己也随后为此专程拜访蔡元培。蔡元培翻看了《新青年》，当即决定聘用陈独秀为文科学长。但当沈尹默将这个消息告诉陈独秀的时候，陈独秀却有些犹豫，这主要因为他担心影响《新青年》的编辑出版。
12月26日上午，陈独秀刚刚起床，一出门便看到年近50岁的蔡元培等候在门前。蔡元培亲自登门，礼贤下士，令陈独秀十分感动，赶紧将蔡元培迎进屋里。蔡元培开门见山地说：
“我刚到北大任校长，急需一批学者名流，帮助改造北大学风，推进学术研究，你可愿到北大任文科学长（相当于现在系主任）？”
“我没有学位头衔，也从没到名校任过教，更别提任教授，怕是资格不够。”陈独秀直言不讳。
“哪里，凭你这些思想就足够了。”蔡元培指着桌上的《新青年》杂志说。
其实，陈独秀对北大这样的名校是非常向往的，何况他办《新青年》每月稿费、编辑费一共只有200元，而北大文科学长月薪300元，这对生活窘迫的陈独秀来说极具诱惑力。但考虑到要在上海办《新青年》，不愿分心做别的，便婉拒道：
“只是，上海我一时走不开。我有个朋友叫胡适，现在美国留学，是哲学博士，年龄虽比我小，但学识很深，他做文科学长比我更合适。”
