西班牙人最初以古巴为基地，他们的舰船在墨西哥海岸探索，并从内陆带回了难以置信的关于财富的消息。埃尔南·科尔特斯（Hernán Cortés）自己筹集了部分钱款，装备了11条船，在1518年末从哈瓦那起航。在发现了韦拉克鲁斯城后，他带领500名西班牙士兵和几千名印第安人向内陆推进。阿兹特克人的皇帝莫克特苏马（Moctezuma，美洲人熟知的蒙提祖马［Montezuma］）先是欢迎西班牙人来到他的首都特诺奇蒂特兰（Tenochtitlán），但西班牙人很快就逮捕了他，于是战争爆发。科尔特斯从特诺奇蒂特兰撤退，但在1521年的天花杀死城中的大部分人口之后重返该城。经历了3个星期激烈战斗，西班牙人俘获并杀死了最后的皇帝库奥特莫克（Cuauhtémoc）。今天的墨西哥歌颂阿兹特克人，认为他们是英雄，而没有歌颂西班牙人。许多前哥伦布的（pre-Columbian）传统依然保留在墨西哥人的文化中。
在特诺奇蒂特兰的废墟上，西班牙人建立了新的首都，并称之为墨西哥城。在阿兹特克人主要的寺庙遗迹上，他们修建了一座巨大的教堂。西班牙人几乎没有遇到抵抗，很快就占领了墨西哥南部的大部分地区。富裕的银矿推动着西班牙人扩张到墨西哥中部，但是对干旱和人口稀少的墨西哥北部的占领直到1600年左右才完成。西班牙人对今天美国和墨西哥边界以北的占领是零星的、迟滞的：1716年占领得克萨斯，1769年占领加利福尼亚，并最终导致了西班牙与美国的战争。西班牙损失了大量的领土，这些地方后来成为美国的西南部地区。
为了控制被他们称为新西班牙的地区，西班牙人运用了罗马人的委托监护制度（encomiendas），即把土地和在土地上工作的人们划归西班牙士兵和殖民者。在这种封建的方式中，委托监护主（encomendero）是领主和印第安农奴的主人。后者为前者工作，而前者给予后者福利，并使他们成为基督教徒。事实上，这种结构与印第安人在阿兹特克人统治时期习惯的结构没有太大的不同。委托监护体制很快导致了一种封建式的社会分层：在顶部是那些出生在西班牙的半岛人（peninsulares），他们占据所有的行政管理职位，社会地位高于克里奥尔人（creoles）。混血儿梅斯蒂索人（mestizos）成为工匠和工头，经常与贫穷的西班牙人竞争。基于委托监护，印第安人在土地里工作，或是居住在西班牙控制区之外的山上。
西班牙的哈布斯堡王朝出现了断嗣现象；1707年，法国波旁王室的一名成员继位西班牙国王。（西班牙现任国王胡安·卡洛斯［Juan Carlos］就来自波旁王室。）西班牙的波旁王室把新西班牙分成12个行政区（intendencias），改善了对它的行政管理，每一个行政区由一名法国式的督察官（intendente）监管，他向中央政府进行汇报。经济的自由化促进了墨西哥的经济发展，更多的西班牙人选择在墨西哥定居。波旁王室的改革唤醒了墨西哥。
