袁世凯的称帝可谓众叛亲离，就连北洋系中的冯国璋、段祺瑞等人也持反对意见，分别采取消极态度，原本对袁世凯寄予厚望的梁启超在此时也反戈一击。1915年9月，梁启超在北京发表了《异哉所谓国体问题者》一文，梁启超昔日就是维新变法运动的第一笔杆子，此时笔风更为老练，遣词用句更为娴熟。在这篇洋洋洒洒的鸿篇大作中，他对袁世凯的称帝表示反对和规劝。他拒绝了袁世凯的“银弹”收买和“子弹”威胁，将文章发表于报刊上。虽然梁启超不失儒雅书生风度，对袁世凯的批评也留有一定余地，但并不妨碍人们将之视为讨袁檄文。各大报纸杂志纷纷转载，引起了极大轰动，一时间成为一篇广为传播的名作。
除了写文讨袁以外，梁启超还付诸行动。他与自己的学生蔡锷合计，以病假为掩护，将蔡锷秘密送出北京，自天津转日本前往云南。云南是袁世凯势力尚无法抵达的少数几个省份之一。蔡锷本是辛亥革命期间云南光复的领导者，原为蔡锷下属的云南都督唐继尧此时已经决心讨袁。1915年12月23日，唐继尧等联名通电，要求袁世凯废除帝制，拥护共和，限令袁世凯在25日上午答复，但袁世凯置之不理。25日，蔡锷、唐继尧等发出联名通电，指责袁世凯“蔑弃约法，背食誓言，拂逆舆情，自为帝制”，是“民国之罪人”。云南宣布独立，蔡锷随后率护国军进入四川，与北洋军接战。护国军入川不过千人，但士气高涨，而北洋军则兵多炮利，占了装备和人数上的优势。护国军初期攻城陷地，气势如虹，在袁世凯调集大军入川以后，护国军被迫转入防御，与北洋军在川南陷入拉锯状态。
在云南独立的鼓舞下，全国其他省份也纷纷掀起了反袁护国运动，贵州和广西两省首先响应云南发动起义。中华革命党则在孙中山的统一领导下，由朱执信在广东发动起义，又在山东组织了以吴大洲为司令的中华革命军山东司令部和以居正为司令的中华革命军东北司令部，与南方的护国军遥相呼应，有力地牵制了袁世凯的兵力。
更让袁世凯心灰意冷的是北洋系的分崩离析。段祺瑞在袁世凯称帝前离开了长期担任的陆军总长之位，并拒绝出任讨伐南方护国军总司令一职。而北洋系另一个重要人物冯国璋则与讨袁阵营保持了密切的联系。1916年3月，他联合五省将军密电袁世凯要求取消帝制，拥护共和，给了袁世凯重重一击。而被袁世凯寄予厚望的帝国主义列强此时也变了嘴脸，日本警告袁世凯不要因为实行帝制而造成中国的“变乱”，并拒绝接见袁世凯的使节，将南北双方视为“平等的交战团体”。英、俄等国也见风使舵，对帝制表示反对。袁世凯内外交困，不得不在3月23日宣布废止洪宪帝制。从1月1日改元洪宪到3月23日废止帝制，袁世凯的皇帝梦只有短短的83天。
在废除帝制以后，袁世凯还想赖在大总统的位置上。但此时的袁世凯已然成为过街老鼠。南方蔡锷等发布宣言，不承认袁世凯的总统地位，拒绝与袁世凯直接打交道。孙中山于5月9日发表《讨袁宣言》，要求“除恶务尽”，号召人们与袁世凯斗争到底。广东、浙江、陕西、四川、湖南等省也纷纷宣布独立，加入讨袁阵营。其中四川将军陈宧和湖南将军汤芗铭两人一向对袁世凯唯命是从，这两人的“背叛”对袁世凯打击尤大。6月6日，袁世凯在羞愤和唾骂中一命呜呼。
在袁世凯死后，副总统黎元洪继任总统，段祺瑞以国务总理的身份主持北京政府。南方护国军致电黎元洪，要求恢复1912年的《临时约法》，废止袁世凯非法改定的《中华民国约法》。孙中山也发表《规复约法宣言》，称“恢复约法、尊重民意机关，则唯一无二之方”。在各方压力之下，掌握北京政权的段祺瑞不得不宣布恢复《临时约法》。
