朱厚熜执政时期的最大过错，诚如海瑞在骂他的那封《天下第一言事疏》里所说，就是二十年迷信修道，宠信奸臣，荒废国家大事。而事实上，迷信修道的朱厚熜，对于国家大事还是抓得紧的，不上朝的他，每天晚上都会在他的行宫批阅奏折，他的重臣徐阶就曾说：“皇上（朱厚熜）虽然多年不上朝，但是每一篇朝臣的奏折他都亲自批复，而且批改得非常精到。天下的事，没有一件不在他的掌握之中。”
性格狭隘严苛的朱厚熜，对于每个大臣都保持着极深的猜忌，他专宠二十年的内阁首辅严嵩，曾对自己的儿子严世蕃说，每天觐见朱厚熜的时候，整个人都战战兢兢，生怕一点儿小错，就会招来大祸。而朱厚熜考评大臣的重要方式，就是对待道教的态度，他所信用的大臣，除了要为他处理国家大事外，更要帮他撰写道教祭祀的专用文章--青词，甚至还要帮他炼丹烧火。道教，不只是朱厚熜的信仰，更是朱厚熜控制朝局、驾驭大臣的手段。
朱厚熜在国家大事的抉择上，他也把道教当做最好的参谋，他许多重臣的悲剧，其实都来自于此。嘉靖中期名将--三边总制曾铣，素来主张收复被鞑靼人侵占的河套草原地区，朱厚熜最早同意这一方略，是因为他曾用道教求签，得出的结果是“大吉”，开战后，曾铣果然旗开得胜。但事后不久，明朝西南就发生地震，朱厚熜再次求签，得出的结果却是：由于他擅开边衅，以至于遭此灾难。朱厚熜连忙叫停战事，而之后依然主张收复河套的曾铣，以及支持曾铣的内阁首辅夏言，更双双遭到朱厚熜杀害。而曾铣被害两年后，原本被曾铣打得屁滚尿流的鞑靼可汗阿勒坦，悍然率军南下，一路破关无数，居然打到了北京城下，酿成震惊大明的“庚戍之变”。
朱厚熜在位时面对的另一大边患，就是东南沿海的倭寇肆虐。由于倭寇中许多成员，都是触犯海禁的沿海走私商民，因此当时与倭寇侵扰相关的一个争论，就是明朝是否应该废除“海禁”政策，开放海外贸易，以杜绝走私。朱厚熜一度坚持海禁，并派名臣朱纨赴闽浙剿杀倭寇。嘉靖二十七年（1548），朱纨相继在浙江双屿岛和福建走马溪捣毁倭寇据点，但初战告捷下，朱厚熜却因福建官员弹劾朱纨滥杀，在不经调查的情况下就将朱纨治罪，导致得胜的朱纨含冤身死，治罪的理由，依然是他用道教“占卜”。七年以后，江南总督张经，取得大破倭寇的王江泾大捷。但朱厚熜却因为张经战前未听他的指示，在作战方略上擅自做主，即使张经得胜，依然把张经斩首。张经死前，曾反复托人上奏，详述作战经过，意图以战功免罪。朱厚熜听后回答说：“你是在我的催促下才进兵得胜的，到这个时候，还敢把功劳揽在自己身上？”结果依然被害。大臣因打了胜仗被杀，在朱厚熜执政时期，绝不止一例。
