起义军在潮州、汕头陷入敌军重围。身罹重病的周恩来神志不清时还在喊“冲啊！冲啊！”
起义军在汕头立足未稳，敌人的重兵就在潮汕周围悄悄地集结了。当时统治两广的是国民党第八路军正副总指挥李济深和黄绍竑。他们倾注全力来对付起义军：陈济棠率领粤军主力第四军十一师、十三师和蒋介石麾下干将薛岳新编第二师从广州出发，向粤东推进，会合王俊的警备旅，乘起义军直入潮汕的机会，抢先占领了原来可作为潮汕屏障的揭阳、汤坑（今丰顺市）一带的有利阵地；黄绍竑率第七军两个师在粤北渡过韩江上游，绕道窥伺潮汕的后背；钱大钧部留在梅县以东的松口镇，监视并牵制留守三河坝的起义军。
9月26日，根据前委决定，起义军集中主力迎击来犯的粤军，继而进军夺取梅县，西占海陆丰，再进占惠州，最后占领广州。由于这时第二十五师约3000人已留在三河坝，第二十军第三师约1000人留守潮汕，能调赴前方的只有第十一军第二十四师和第二十军第一、第二师合计约6500人。兵力只及当面敌人的三分之一。
28日，起义军主力在揭阳县同东进之敌遭遇。将敌击溃后，继续向汤坑推进。之所以决定向汤坑进击，是因为有情报说敌人在汤坑一带集结了1000多人，准备依仗有利地形进犯潮汕。汤坑地区是一片丘陵地带，起义军一路仰攻，处于不利地位。但将士们士气旺盛，作战十分勇敢，一交手就击破了王俊部的警备旅。这时在战地上拾得敌军计划，方才获知敌军的后续兵力多达1.5万余人，远较预计为多。这样就形成了敌军兵力集中，我军力量分散；敌军人数众多，我军数量上明显处于劣势；敌人居高临下，我军仰攻；敌军以逸待劳，我军长途奔袭、人马疲惫等这些军事上的不利形势。
29日晨，起义军又发起强攻，夺取敌薛岳部新编第二师控制的一片山地。这时钱大钧、黄绍竑的后续部队陆续到达了，敌人利用优势兵力和有利地形继续顽抗。起义军反复发起冲杀，同敌军展开了白刃战，终将薛岳部四个团击溃，包围了薛岳的师指挥部。眼看就要全歼薛岳部，起义军中一名营长欧震叛变，率部在阵前倒戈，致使汤坑之战起义军失利。萧克后来回忆说：“这是一场罕见的恶仗。从天亮到黄昏，你攻过来，我攻过去，拉锯似的相互冲锋，双方伤亡都很大，但谁也攻不动对方的主要阵地……营长廖快虎被敌弹击中，传令兵要背他下阵地，他坚决不肯，面对敌人坐着，表示决不后退，最后牺牲在阵地上”，萧克连“在战前有兵70人，现（战斗结束时）已伤亡过半……汤坑一仗，是南昌起义从胜利到失败的转折”。
