明朝初年，明政府实行严厉的“海禁”政策，罢浙江、福建两市舶司，仅存留广州市舶司，形成“一口通商”局面。1553年，葡萄牙租占澳门后，澳门逐渐发展成远东商贸大港，开辟了澳门——果阿——里斯本、澳门——长崎、澳门——马尼拉——墨西哥等三条国际航线。澳门的兴起，实际上标志着中国海商主动走出国门时代的结束，取而代之的是西方殖民者称霸海上，向中国叩关索市。及至清朝初期，清政府为了切断台湾郑成功与内地的联系，推行迁界政策，前后长达20多年，直到1683年清政府收复台湾后才宣布废止，对广东社会经济造成了严重摧残，澳门也大受打击。1685年，康熙皇帝下旨将广东广州、江苏松江、浙江宁波、福建泉州辟为对外贸易港，设立粤海关、江海关、浙海关及闽海关。四海关的设立，标志着自唐朝以来中国实行了一千多年的市舶司制度的终结和近代海关制度的开端。
1757年，乾隆皇帝下令关闭闽、浙、江三海关，规定“番商将来只许在广东收泊贸易”，并对丝绸、茶叶等传统产品的出口量实行严格控制，再度形成广州“一口通商”局面。从1757年到1842年中英签订《南京条约》的85年间，外商到中国贸易唯一可以接触的就是广州十三行行商，广州作为中国唯一外贸商港的重要地位再次凸显。十三行的形式，早在明中后期已经出现，反映了中国传统的朝贡贸易制度向商业行馆贸易形式转变。其实，自唐宋以来，中国对外贸易，历来都由市舶司负责管理。明朝中叶以后，随着海外贸易的发展，以市舶司来管理对外贸易的办法，已逐渐不合时宜。明朝廷于是派官员选定部分商人设立牙行（即经纪人）来经营对外贸易。不过，十三行制度的正式设立，则是以清朝设立粤海关为开端。为保障行商地位，广东官府还颁布法令，承充行商的必须是“身家殷实”之人，并须经地方官府核准，发给证书。这就形成了垄断清朝经营外贸的特殊制度——行商制度。
清朝对外贸易的专营制度，造就了广东的繁荣。当时，广州成为中西贸易枢纽，全国各地运到广州的货物，多达80余种，主要是茶叶、丝绸、瓷器、棉布和药材；而来自欧洲各国、南北美各国、印度各口岸、东印度群岛、马来半岛，乃至印度支那、东京的货物亦云集广州。乾隆三十年（1765年），英国商人威廉·希克对广州曾有这样的描述：“珠江上船舶运行忙碌的情形，就像伦敦桥下的泰晤士河，只不过河面上帆船的形式不一。在外国人眼里，再没有比排列长达几里的帆船更为壮观的景象了。”
当时，广州之繁荣，有诗为证：
广州城郭天下雄，岛夷鳞次居其中。
香珠银钱堆满市，火布羽缎哆哪绒。
碧眼蕃官占楼住，红毛鬼子经年寓。
濠畔街连西角楼，洋货如山纷杂处。
