这时帝国西以幼发拉底河为界，与罗马对峙；东北与康居和大月氏相接；东南占有坎大哈；南边直抵印度边境。公元前64年至公元前63年，罗马灭掉塞琉古王朝，划为叙利亚行省及犹太省，从此罗马帝国直接与帕提亚帝国接壤。此后300年内，罗马帝国历代帝王时有东征之举，并一度打入两河流域，但一直没能吃掉强大的帕提亚王国。
帕提亚帝王亦曾攻入罗马境内，迫使罗马皇帝重金乞和。不过此时帕提亚王朝已是强弩之末——东边又兴起了贵霜帝国，正如当年他们兴起于塞琉古王朝东面那样。
公元前140年，月氏人南下大夏（咸海南部的阿姆河上游一带），分为5个部落。至公元1世纪初，五部落统一，建立贵霜帝国。很快南下吞并喀布尔河流域以及如今的克什米尔地区，并定都于喀布尔。在公元1世纪后半叶，贵霜帝国治下已控制了整个西亚河间地区。公元90年，贵霜王向东汉求公主为妻，被班超所拒，遣兵甲7万攻班超，败，纳礼求和。公元2世纪初，贵霜帝国往南打下印度西北部，往北打下花剌子模，直抵咸海南部，成为中亚实力最大的国家。
自公元3世纪初起，贵霜帝国对中亚渐渐失去控制。公元233年，萨珊国王一路攻克索格狄亚那、巴克特里亚、喀布尔、坦叉始罗，间接导致贵霜帝国衰变成若干小国。最终，在萨珊王朝以及印度笈多王朝的夹攻下，于公元425年被灭。
萨珊家族又称第二波斯帝国——其民族起源于被亚历山大一路痛打而灭亡的第一波斯帝国。公元208年，萨珊王朝的创建人阿尔达希尔一世任帕提亚帝国的法尔斯地方总督。公元224年，起兵反帕提亚，于公元226年灭之，定都两河中游的泰西封，并迅速往东瓦解了贵霜帝国。由此，波斯第二帝国顶替帕提亚帝国，成为与西亚与罗马帝国抗衡的最强国家。公元231年，开国皇帝致书罗马皇帝，要求罗马势力退出亚洲，两国之间长达400年的争斗由此拉开序幕。
第二代帝王沙普尔二世在位时，波斯人三次大败罗马军团。其中第三次发生在公元260年，罗马皇帝被俘虏。但总体上，两国之间的争斗还是像先前的罗马VS帕提亚那样，来回拉锯，你吃不掉我，我也打不死你——这是后话。
回到罗马——公元363年，反基督教的罗马皇帝朱利安东征波斯，并一度攻入首府，但在波斯人的绝地反击中溃败，朱利安战死。次年，多瑙河将军瓦伦提安被拥立为帝，他上台后便把罗马帝国分成东、西两部分——东罗马交给他老弟瓦伦士，自己负责西罗马部分。
这个时期，影响东西方历史进程的匈奴西迁事件已经积累到了一定的厚度——西汉霍去病将匈奴人赶至河西走廊以西，南匈奴归附汉朝，北匈奴缩至天山。公元73年至公元155年，北匈奴连遭东汉与鲜卑人打击，只能整族往西迁。没有人知道他们如何走过西伯利亚并混入欧洲文明，但200年的迁徙让他们获得了足够的恢复。而留在中国的匈奴后来遭受了灭顶之灾——在五胡十六国的冉闵带头的民族复仇中，基本被杀绝。
公元374年，西迁的匈奴人跨过伏尔加河。无论是阿兰人还是哥特蛮族，在匈奴人面前都一触即溃。公元375年，东哥特被灭国。为此，阿兰人与东哥特人、西哥特人一路往西狂奔，渡过多瑙河，进入当时庞大的东罗马帝国境内——经商议，东边的罗马皇帝允许他们入境。
罗马帝国在此前有一段时间，吸收了许多的蛮族士兵，使军力得到很大提升。或许东哥特蛮族的来到，让东罗马人认为完全可以将之同化。
不过这个决定很快就让东罗马政府痛苦不堪——拥进来的哥特人与罗马军队发生冲突，东罗马政府调兵镇压，遭到哥特人有组织的反抗。公元378年，以往威震欧、亚、非三洲的罗马方阵步兵惨败在哥特人的重装骑兵蹄下，东罗马皇帝与4万禁军全部战死，双方陷入数年混战。
公元382年，东罗马政府在大将狄奥多西的主持下，与西哥特签订和约，允许西哥特人和阿兰人在罗马帝国境内建立自治区——罗马将巴尔干西部地区割让给西哥特人立国，而西哥特人则为东罗马提供兵源。
这一和约，让以往饱受罗马帝国打压的日耳曼等民族躁动起来，纷纷要求入境——和中国的“五胡乱中原”类似的“五胡乱罗马”时代，就要来了。
公元392年，西罗马将军谋杀了西罗马皇帝，另立他人。东罗马狄奥多西领2万西哥特兵镇压，败之，罗马帝国归于一统。
不过这个统一的局面很快又改变了——公元395年，狄奥多西在统一罗马后第二年便死去，其临死前把罗马再度一分为二，分给他的两个儿子——这让人不禁想起，唐高祖李渊曾想过分置李建成、李世民于东、西都而平分天下的事。
东罗马以黑海西南往爱琴海、地中海的出海口重镇君士坦丁堡为都，因以前为拜占廷城，故此后东罗马也叫拜占廷帝国。东罗马帝国辖下包括希腊、小亚细亚、叙利亚、巴勒斯坦、埃及等东方行省。
西罗马仍以罗马为都，统治意大利半岛、高卢、不列颠、西班牙等地区。
从此，罗马再也没有统一。
