结束近10年远征的亚历山大，并没有直接回到欧洲的马其顿，而是在三路远征军会合后，回到波斯帝国的旧都波斯波利斯。
这时，刚刚征服下的庞大帝国处在一片危机之中——财务总管哈帕鲁斯，也是亚历山大的好友，在亚历山大远征西亚和南亚时，在后方过着挥金如土的日子，听说亚历山大回师，带着6000名希腊雇佣军逃回希腊。埃及那边的情况也不太妙，而西亚巴克特里亚的驻军也军心不稳，发生暴动。
亚历山大立马对这个初生的帝国进行了一番铁腕清洗，处决了包括三个总督在内的官吏，并于公元前324年2月在埃兰古都苏萨给1万多名马其顿士兵举行集体婚礼，每人都娶了一名亚洲姑娘——他自己也是婚礼的新郎之一，妻子是大流士三世的女儿。其主将也都娶了波斯贵族的女儿。亚历山大用政治婚姻这一纽带，稳住了庞大波斯帝国的心。
在国都东迁后，东方的城市出现了希腊式的雕塑和建筑，而东方的天文学和数学也传入希腊。东征军踏出的血路成了东西方的贸易通路，而亚历山大在东方建立的几十座城市，则渐渐发展成商业中心。
亚历山大和秦始皇一样，似乎生来就是为征服而活，没有了战争，他们的世界就是黑暗的。很快，他制订了下一步的征服计划，包括印度半岛、里海北岸。
但在这时候，命运和他开了个玩笑——原因是他饮酒后去洗澡，后高烧不退，不足一月而亡，时年33岁。2000多年后，无数人在神往大帝的同时，也不禁作这样的猜想——如果他能多活个几十年，一路向东征讨，遭遇强大的中国秦兵，会是什么样的结果。
亚历山大死得太突然，并且没有留下任何遗言，这对当时庞大的马其顿帝国来说，无疑是个灾难——从埋葬他的灵柩开始。经过一年争斗，亚历山大的金棺才从巴比伦运到埃及的亚历山大城。
军事帝国一旦没有了铁腕，立即陷于内乱——公元前323年，塞琉古与摄政王佩尔狄卡斯联合打败埃及总督托勒密，而在向埃及进兵的过程中，塞琉古又参与刺杀了佩尔狄卡斯。
公元前321年，庞大的马其顿三分局势形成：安提柯任摄政王，统治着马其顿帝国在欧洲的领土，包括原马其顿王国以及南部的希腊；托勒密任埃及总督的同时据有利比亚、阿拉比亚等非洲领土；塞琉古任巴比伦总督，占据原波斯帝国的亚洲领土。
公元前319年，安提柯被波利佩孔替代，遭到卡山德、托勒密、塞琉古等共同抵抗。而后塞琉古又与重新主政的安提柯大战，败，投奔埃及托勒密。数年之后，塞琉古与托勒密联手攻下巴比伦。第二年，即公元前311年，马其顿帝国王太后及小国王亚历山大四世遇害，亚历山大帝国正式灭亡。
公元前305年，塞琉古和托勒密分别在巴比伦和埃及称王。公元前302年，安提柯重新建立大希腊联盟。公元前300年，塞琉古将国都从巴比伦迁至叙利亚的安条克城。
至此，马其顿的三国时代正式到来——比中国的三国时代早了500年。
公元前301年，塞琉古和托勒密联合色雷斯总督，攻打安提柯统治下的小亚细亚和叙利亚，胜，安提柯战死。公元前285年，塞琉古击败安提柯之子德米特里，其子继位，控制范围缩小到亚历山大帝国的欧洲部分，即马其顿王国。如此，三国各统欧、亚、非，倒也算是历史上的奇事。
在马其顿王国的西面，古罗马正忙于布匿战争。
公元前220年，17岁的腓力五世登上马其顿王国“一哥”宝座。但这时，马其顿王国已经不再是几十年前的大希腊联盟了，而是重新分裂成为伯罗奔尼撒战争之前那样的南、北两部分——南侧为亚该亚联盟，北侧为埃托利亚联盟。一南一北，开始内战。
打了四年仗，罗马和迦太基人的第二次战争爆发，此时是公元前217年。年轻气盛的腓力五世达成了希腊内部和解，组建舰队前往意大利半岛东面的亚得里亚海，欲与迦太基人围攻罗马。
公元前214年，腓力五世的舰队与罗马舰队激战，败，撤回马其顿，转而从陆上进攻罗马。而罗马方面则勾搭上了南希腊的埃托利亚联盟。公元前207年，迦太基的汉尼拔将军突入意大利半岛，令罗马人不得不把所有的重点都放在迦太基人身上，而腓力五世也趁机扫平内部。在战争没有胜利希望的情况下，罗马帝国与腓力五世签订和约。此次战争史称第一次罗马—马其顿战争，双方基本算是平手。
仅过了五年，双方第二次战争爆发。
这次的起因，追根究底可算是亚历山大帝国留下的遗产——塞琉古王国与腓力五世打算联手拿下托勒密王朝在欧洲和亚洲吃掉的地盘。公元前202年，腓力五世出兵黑海海峡两岸的埃及领土，托勒密王朝只得向罗马求援。在考虑多方面战略利益后，罗马决定出兵干预。
这回，腓力五世没有那么幸运——公元前200年，罗马已经放倒了迦太基人，并且罗马的军事行动得到了雅典人、达尔达尼人、伊利里亚人，以及埃托利亚联盟的支持——有想趁乱分一口肉的，也有想脱离马其顿王国的。
按理说，当初打算联手对付托勒密的塞琉古帝国此时应该出手支援，但是，那头的想法却完全不一样——巴不得马其顿的势力被削弱。
殊不知，唇亡齿寒。只是，那时的塞琉古王朝大约没有想到小小的罗马能在灭了他们的兄弟之后，把他们也给灭了。
腓力五世面临四面楚歌境地，在25万人的主力被罗马的2万人打败后，腓力五世不得不求和，交出所有马其顿之外的领土以及舰队。公元前179年，腓力五世去世，其长子继位，欲重整河山与罗马一战。8年之后，罗马先发制人，双方于公元前168年在皮得那大会战，马其顿大败，阵亡2万余人，被俘1万余人，国王逃至色雷斯被杀。三国之一马其顿王国宣告灭亡。
东征西讨打下原波斯帝国大部分领土的塞琉古王国，于公元前3世纪发生了内部分裂——和马其顿王国隔着海峡的小亚细亚有帕加马等小国独立，而东部则有巴克特里亚王国、帕提亚王国独立——尤其是帕提亚王国，在塞琉古王朝历代帝王的打击下越来越强大，直到与罗马帝国东西夹击，将塞琉古王朝像夹心饼干一样吞食完毕——公元前64年，塞琉古王朝灭于罗马三巨头之一的庞培之手。
三国中的最后一个，也就是占据埃及近300年的托勒密王朝，在塞琉古王朝灭亡30多年之后，即公元前30年，便灭于恺撒之侄、罗马新三巨头之一的屋大维之手。
而亚历山大身后这三国的灭亡，宣告古罗马帝国巅峰期的到来。
