1966年3月，中国共产党和日本共产党两党代表团在北京会谈。在磋商两党联合公报过程中，日共坚持要求公报中在批评苏联共产党时不要点名。刘少奇主持政治局常委会讨论后表示可以同意日共的要求。另外还有一件事：苏共中央来信邀请中共派代表团参加苏共第二十三次全国代表大会，中央政治局常委对此研究后提出了应邀参加、坚持原则进行斗争的方案。毛泽东在听取康生（当时任中共中央政治局候补委员、书记处书记）对这两件事的汇报后，批评并否决了政治局常委的这两个决定。3月28日，毛泽东在会见日共宫本显治时说：“北京的同志和你们搞了个不痛不痒的文件，我看了就不舒服。”
1966年3月底，毛泽东在上海几次同康生、江青等人谈话，批评彭真（当时任中共中央政治局委员、书记处书记）主持中央文化革命五人小组起草、并经政治局常委会讨论同意的《关于当前学术讨论的汇报提纲》（即《二月提纲》），说这个提纲混淆阶级界限，不分是非，是错误的。他说：什么吴啥、翦伯赞，是中学阀，上面还有包庇他们的大党阀；要支持小将，保护“孙悟空”，再不支持，就解散五人小组、中央宣传部、北京市委；我历来主张，中央不对时，地方攻中央，去年9月工作会议，专门讲了这个问题，如果中央出修正主义，地方要造反。毛泽东还说：北京市针插不进，水泼不进，要解散市委；中宣部是“阎王殿”，要“打倒阎王，解放小鬼”。毛泽东的谈话，不只是对彭真（当时兼任中共北京市委第一书记、市长）、陆定一（当时任中共中央政治局候补委员、书记处书记、中央宣传部部长）的直接批评，同时表明他下决心要发动一场清算中央内部“修正主义”的革命。
4月10日，林彪、江青合伙搞的《部队文艺工作座谈会纪要》，经过毛泽东审阅修改，作为中共中央文件发到全党。4月9日至12日，中央书记处召开会议传达贯彻毛泽东的指示，“关起门来统一思想”（康生语）。在会上，康生、陈伯达（当时任中共中央政治局候补委员）一起大批彭真在批《海瑞罢官》以来和历史上的所谓“一系列严重错误”。会议决定，成立以陈伯达为首的“文化革命文件起草小组”，起草一个中央通知，批判和撤销《二月提纲》。4月16日起，毛泽东在杭州召集中央政治局常委扩大会议，用林彪的说法，“集中解决彭真的问题，揭了盖子”，并决定撤销“文化革命五人小组”和《二月提纲》，重新设立“文化革命小组”。
中央书记处会议后，由陈伯达、康生、江青、张春桥等组成的“文化革命文件起草小组”，集中到上海加紧起草《中国共产党中央委员会通知》。《通知》的最初稿子中尚没有点彭真的名，后来陈伯达、康生、江青在修改时专门加了一段点名批判彭真的话，毛泽东同意了。从4月14日到30日，毛泽东在17天中先后8次审阅修改《通知》稿，并加写了好几段重要文字。“文化革命文件起草小组”对《通知》的形成起了至关重要的作用。毛泽东4月下旬在杭州对“起草小组”的人说过这样的话：也没有想到你们写这样一个通知，以后我又逐次增加修改，你们新增加的一段，点了名，这一段加得好，不点名是无头告示；原来也没有想到要你们来开会，以后常委、你们和大区来开会，事情就揭开了。
刘少奇于3月25日至4月19日出访巴基斯坦、阿富汗、缅甸。这期间发生了上面所说的一系列重要事件，他都不知道。4月20日他出访回国后，立即从昆明赶到杭州，参加毛泽东召集的政治局常委扩大会议。这时会议已近尾声，彭真已被点名批判，《中国共产党中央委员会通知》（因这个《通知》后来在1966年5月16日中央政治局扩大会议上通过，所以简称《五·一六通知》）已由毛泽东修改定稿，“中央文革小组”的人选也已确定，只待提交5月政治局扩大会议通过。
中共中央政治局扩大会议于1966年5月4日在北京召开。这时毛泽东仍在杭州，依惯例，会议由刘少奇主持。会议议程是按照杭州会议的部署进行的。会上情况由康生向毛泽东请示汇报。这种做法和以往不同。刘少奇以前曾多次主持中央高层会议讨论重大问题，都是由他本人直接向毛泽东报告情况的。
刘少奇是努力按照4月杭州会议和毛泽东的一系列指示精神主持这次会议的。可以明显看出他相当被动。由于彭真已被点名批判，免职势在必行。5月4日，彭真向刘少奇、邓小平提出，北京市的工作他今后不管了。刘少奇、邓小平当然只有同意，并决定由李雪峰（当时任中央书记处书记兼华北局第一书记）代理北京市委第一书记。罗瑞卿（原任中共中央书记处书记、中央军委秘书长、解放军总参谋长）、杨尚昆（原任中共中央书记处候补书记、中央办公厅主任）、陆定一则在彭真之前就挨批挨整，实际上已经停职，会上只不过补办了一个把他们撤销职务的组织手续。提交会议的《中国共产党中央委员会通知》草案，在5月16日通过时一字未改。本来在会议讨论中也有人提了一些意见，主要是文字方面的意见，但陈伯达、张春桥等借口毛泽东已审定而坚持不让改，所以最后还是原封不动地付诸通过。刘少奇或许感到这是一种党内生活不正常的表现，却又无可奈何。他在文件通过时说了这样几句话：“开政治局扩大会议叫大家讨论，提了意见不改，连几个字都不能改，这不是独断专行吗？这不是不符合民主集中制吗？我原来考虑过改一点，大家意见还是不改好，不如原来的好。”
