毛泽东从上海回到长沙不久，五四运动爆发。毛泽东以新民学会为核心，组织和领导湖南各阶层人民的反帝反封建斗争。他本人则站在斗争的前列，率领新民学会会员深入长沙各校，拟写传单，动员青年学生起来，响应北京学生的爱国行动。
正在这时，北京学生联合会派出很多代表，分赴各省活动。邓中夏等2人于5月中旬来到了长沙，向毛泽东、何叔衡等介绍了北京学生运动的情况，并商讨恢复和改组原湖南学生联合会问题。5月23日上午，毛泽东约蒋竹如、张国基等在第一师范后山操坪，商谈响应北京学生反帝爱国运动，与北京学生采取一致行动问题，决定第二天分头行动，要求每个学校推荐一个或两三个代表，于25日上午到楚怡小学开会。几天来，毛泽东到第一师范、商业专门学校、明德中学等学校进行活动，向学生骨干提出：反帝爱国方向要明确，力争山东主权完整，反对北京政府的卖国政策；要有统一组织，力量集中；要准备对付张敬尧所施加的压迫。
5月25日上午，毛泽东同蒋竹如、陈书农等，与各校学生代表易礼容、彭璜、李振翩、何培元等共计20多人，在楚怡小学开会。毛泽东介绍邓中夏与各校代表见面。邓中夏报告了北京学生运动发生的经过，希望湖南学生实行总罢课，声援北京学生。会议决定成立新的湖南学生联合会，并发动学生总罢课，以推动反帝爱国运动。会后，各校代表各自返校，分头进行组织和发动工作。这时毛泽东把大部分时间用在组织学生的政治活动上。他亲拟传单，与其他学生会会员一道，积极进行串联发动。经过几天的联络和协商，5月28日，湖南学生联合会成立，毛泽东虽然不是学联的成员，但他每天都到学联去和学联负责人研究问题，指导学联的各项活动，是这个学生组织的实际领导者。
省学联成立以后，不顾湖南军阀张敬尧的重重阻挠，迅速发动了全省学生的总罢课。6月3日，学联发表罢课宣言。宣言说：“外交失败，内政分歧，国家将亡，急宜挽救”。湖南学生“力行救国之职责，誓为外交之后盾”。宣言还向政府提出拒绝巴黎和约、废除中日不平等条约等内容。这天，长沙大多数学校实行罢课，只有明德中学、湖南法专和几个女校没有行动起来。毛泽东亲往明德中学进行说服，明德中学随后实现了罢课。7月9日，在毛泽东的指导下，省学联联合工、商各界，成立了湖南各界联合会。联合会以学联组织的“救国十人团”为基层组织。7月间，“救国十人团”已发展到400多个。
为了提高群众觉悟，扩大革命影响，推动爱国运动的发展，毛泽东认为迫切需要办一个革命刊物。省学联根据他的提议，决定创办《湘江评论》周刊，并聘他为主编。经过10多天的紧张筹备，《湘江评论》创刊号于7月14日在长沙正式出版。为办好这个刊物，毛泽东全力以赴，呕心沥血。据周世钊回忆：《湘江评论》每期绝大部分的文章都是毛泽东自己写的。刊物要出版的前几天，预约的稿子常不能收齐，只好由他自己动笔赶写。他日间事情既多，来找他谈问题的人也是此来彼去，写稿常在夜晚。他不避暑气的熏蒸，不顾蚊子的叮扰，挥汗疾书，夜半还不得休息。他在修业小学住的一间小楼房和我住的房子只隔一层板壁。我深夜睡醒时，从壁缝中看见他的房里灯光荧荧，知道他还在那儿赶写明天就要付印的稿子。文章写好了，他又要自己编辑、自己排版、自己校对，有时还自己到街上去卖。
《湘江评论》共出版了五期和一期“临时增刊”。每周一期，四开一张，增刊八开一张，有“西方大事述评”、“东方大事述评”、“世界杂评”、“湘江大事述评”、“湘江杂评”、“放言”、“新文艺”等栏目。据统计，除第五期(至今尚未找到)外，共有长短文章83篇，其中新民学会会员写的有56篇。毛泽东写的最多，有40多篇。
毛泽东在《湘江评论》启事中说，《湘江评论》“以宣传最新思潮为主旨”。他在《湘江评论》创刊宣言中，一开始便说：“自‘世界革命’的呼声大倡，‘人类解放’的运动猛进，从前吾人所不置疑的问题，所不遽取的方法，多所畏缩的说话，于今都要一改旧观，不疑者疑，不取者取，多畏缩者不畏缩了。这样潮流，任是什么力量，不能阻住。任是什么人物，不能不受他的软化”。创刊宣言最后宣布：“时机到了!世界的大潮卷得更急了!洞庭湖的闸门动了，且开了!浩浩荡荡的新思潮业已奔腾澎湃于湘江两岸了!顺他的生，逆他的死。如何承受他?如何传播他?如何研究他?如何施行他?这是我们全体湘人最切最要的大问题，即是‘湘江’出世最切最要的大任务。”
《湘江评论》最重要的一篇文章，是第二、三、四号上连载的《民众的大联合》。毛泽东在文章中指出：“历史上的运动不论是那一种，无不是出于一些人的联合。较大的运动，必有较大的联合。最大的运动，必有最大的联合。凡这种联合，于有一种改革或一种反抗的时候，最为显著”。如何实现民众的大联合呢?毛泽东指出，进行民众大联合的办法，就是“民众的小联合”。“大联合必须要从小联合入手”，小联合要以各个阶级、阶层的切身利益做基础，农民就要和种田的同类结成一个联合，以谋种田人的利益；工人要和做工的同类结成一个联合，以谋工人的种种利益；学生、教师、警察、车夫等各色的人都要根据自己的切身利益和要求，联合起来。这样，“因为共同利益，只限于一小部分人，故所成立的为小联合。许多的小联合彼此间利益有共同之点，故可以成立为大联合。像研究学问是我们学生分内的事，就组成我们研究学问的联合。像要求解放要求自由，是无论何人都有份的事，就应联合各种各色的人，组成一个大联合。”根据以上的分析，毛泽东指出：“辛亥革命，似乎是一种民众的联合，其实不然。辛亥革命，乃留学生的发踪指示，哥老会的摇旗唤呐，新军和巡防营一些丘八的张弩拔剑所造成的，与我们民众的大多数，毫没关系”。他认为，只有俄国十月革命，才使“全世界为之震动”。十月革命深深地影响了中国。他说：“我们知道了!我们觉醒了!天下者我们的天下。国家者我们的国家。社会者我们的社会。我们不说，谁说？我们不干，谁干?刻不容缓的民众大联合，我们应该积极进行!”在文章的最后，毛泽东满怀信心地写道：“我们中华民族原有伟大的能力!压迫愈深，反动愈大，蓄之即久，其发必速。……他日中华民族的改革，将较任何民族为彻底。中华民族的社会，将较任何民族为光明。中华民族的大联合，将较任何地域任何民族而先告成功。……我们总要努力!我们总要拚命向前!我们黄金的世界，光华灿烂的世界，就在前面!”
