就在葛底斯堡战役结束之后，格兰特率领的北方军在密西西比州的维克斯堡击败了罗伯特·李的南方军，这次胜利使北方控制了密西西比河，而且割断了南部各州之间的联系。
格兰特一直想攻占维克斯堡，但很困难--南方军的大炮时刻对准整个河面，经过的船只很容易成为轰击的目标。
1863年初，格兰特准备在下游过河以绕过维克斯堡，然后迂回进攻维克斯堡。格兰特将他的4万人马带到距维克斯堡10公里之外的一个地方，他命令士兵们挖出一条运河以躲避南方的大炮，将这4万人渡过去。
几个星期以来，北方士兵一直在挖运河。一个多月后，格兰特却决定这条运河不再挖掘了，命令士兵们挖掘另一条，接连挖了好几条，最后一条也没有挖掘成功。
1863年4月，格兰特决定放弃所有绕过维克斯堡的计划，把队伍运动到维克斯堡下面的一个登陆点。队伍经过3个星期行军才到达登陆点。这条路许多地方都是水，很难走，工程兵们不得不砍下树木来铺路，以免马车陷进去，他们还不得不在一些小河流上搭桥。
4月16日晚，北方军的8艘炮艇和3艘空的运兵船停止发动机悄无声息地顺河而下。然而，南方守军在沿河设有灯火，士兵们一看到船只就开始射击，许多船只被乱枪打中了，却没有一艘被打沉，全部船只都安全地到达目的地。在4月的最后一天，大约2。3万名士兵被运到了河东岸，没想到他们刚上岸就与一支南方军队相遇，经过激战，北方军打败了这支南方军。
格兰特命令所有部队都到东岸。有些不明事理的军官们提出异议，原因是没有充足的补给，这么多人马到河东岸后吃什么？格兰特让他们不用担心，只要带上一点点吃的就行了，密西西比州有的是补给，农民们的家里储备了很多粮食。
格兰特对拥有坚固防御的维克斯堡不感兴趣，他的目标是占领密西西比州首府杰克逊市--这座城市是南方军主要的补给基地。格兰特一是要切断杰克逊市与维克斯堡之间的联系，二是要阻止这座城市的军队去援助另一座城市。格兰特很快就占领了杰克逊，摧毁敌人的补给后，再回过头来进攻维克斯堡。
格兰特向防御坚固的维克斯堡接连发动几次攻击，每一次都以失败而告终。格兰特苦思冥想之后，决定对维克斯堡实行围而不攻的战略，一直包围到城中弹尽粮绝为止。
几个多月后，维克斯堡真的到了弹尽粮绝的境地了。南方指挥官约翰斯顿意识到维克斯堡已经没有什么希望了，派人对格兰特说他已经做好投降的准备了。格兰特想让约翰斯顿无条件投降。约翰斯顿拒绝了这一要求，理由是格兰特必须允许他的士兵们回家，他就投降，如果满足不了这个要求，他们会继续战斗下去。格兰特答应了约翰斯顿的条件，维克斯堡战斗结束。
打了胜仗的格兰特又挥师把南军首府里士满包围了。
格兰特写了封信，派人给罗伯特·李送去：“将军，事到如今，我最希望你明白的是，你的一切抵抗是没有任何意义的。除了多让士兵们流血牺牲外，你得到的只能是痛苦。同时，我有义务承担免于继续流血的责任，所以我要求你率领所有的南方军投降。”罗伯特·李看完信后半天没说话。随后，他给格兰特写了回信：“尽管我不同意你继续抵抗没有任何意义的见解，但我还是赞同避免继续流血的愿望。我们可以找个合适的时间谈一下。”格兰特在回信中说，唯一的条件就是投降后的士兵要发誓再不重新回到战场。
这个条件对罗伯特·李来说简直比失去生命还难受。赫赫有名的西点军校前校长、南方邦联最高指挥官也要一点脸面呀。于是他复信说，他愿意与格兰特面谈一下，谈谈如何和平相处的问题。
1863年7月4日，维克斯堡之役结束，罗伯特·李向尤里西斯·格兰特投降。
罗伯特·李被送到爱浦麦特城去受审。格兰特立了大功！他是一个真正的男子汉，罗伯特·李虽然在战场上打了败仗。但格兰特还是很公正地说：“李将军虽然战败了，但他仍然是值得我们敬佩的。他投降是投降了，但他仍是穿着笔挺的军服，腰间佩着一把名贵的宝剑，而我却只穿了一套普通服装。”
格兰特不但赞美了罗伯特·李的态度，更没有轻视他的战绩。格兰特认为自己打了胜仗不过是偶然而已。他说：“这场战役的胜败是非常偶然的，当时南方几乎天天在下雨，道路泥淖得实在没法行军。相反，我们北方几乎每天都是好天气，行军异常方便。这不是幸运是什么呢！”
