嬴政听完之后，又问王翦。王翦咬着牙，冷冰冰地抛出一句话，攻打楚国，没有六十万大军绝对不行。王翦的意思是若要攻打楚国，必须倾全国之力。
听了王翦的话，嬴政说，王将军老喽，变得如此胆怯呀！还是李将军少年果敢，壮勇刚毅，他说得对。于是派李信与蒙武带兵二十万攻打楚国。
王翦见自己的建议不被采纳，就借口有病，回家乡养老去了（王翦言不用，因谢病，归老于频阳——《史记·白起王翦列传》）。
李信和蒙武分兵击楚，一开始大败楚军，攻势非常顺利。于是，他带领部队继续向东进发，想与蒙武在城父（今安徽亳州）会师，再联手攻打楚国都城寿春（今安徽寿县）。然而，让李信意想不到的是，楚军起初并没有全力抵抗，当李信东进与蒙武会合之时，楚军却悄悄地尾随跟踪，突然发起进攻。而且，楚军连续作战，三天三夜昼夜不停，边追边打。结果，李信率领的秦军大败，两个军营被攻破，七个都尉被杀死。秦军落荒而逃。
李信战败的消息传到嬴政那里，嬴政极为震惊，他立即乘快车奔赴频阳，一见王翦便道歉说，我没采纳您的建议，李信果然让秦军蒙受了耻辱。现在听说楚军正向西逼进，将军您虽然染病，难道忍心丢下我不管吗？王翦推辞说，老臣有病，昏聩无能，大王还是另择良将吧。嬴政再次表示歉意道，好啦，将军不要再说什么了！王翦回答说，大王一定要用我，非六十万大军不可。嬴政满口答应，只要将军领兵，一切听从将军安排。
于是，王翦率领六十万大军兵发楚国。秦王嬴政亲自到灞上送行。临行之时，王翦请求嬴政多赐给他良田、豪宅、园林。嬴政说，将军尽管上路，何必担心家里日子过不好呢？王翦答道，我为大王带兵，从来不想裂土封侯。只想趁着大王器重我的时候，多给子孙后代置些家业。秦王嬴政听完之后，哈哈大笑起来。
行至函谷关，王翦又前后五次派使者回朝请求多赐良田。有人问道，将军索要家业是不是要得太过分了？是不是太贪婪了？王翦说，这个你就不懂了，秦王是个多疑的人，现在我把秦国全部的军队都握在手中了，要是我不以给子孙多挣产业为由多提要求，秦王会对我不放心的。
可见，王翦不仅拥有带兵打仗的卓越军事指挥才能，也具备精明冷静的政治头脑。贪财的人是不会有其他政治野心的，所以王翦就以贪婪为掩护，表面上看是为了大大地捞取一把，实则是让嬴政对他放心。一个军事将领，有这种头脑，确实不简单。
楚军刚刚打败李信大军，气势如虹。这时，王翦则坚守壁垒，让士兵吃好玩好，不主动出击，以此挫挫楚军锐气。等楚军锐气全失、僵持无功转移部队之时，养精蓄锐的秦军倾巢而出，结果楚军大败。王翦用了三年时间，最终完全平定荆楚。在秦国兼并六国道路上，第二个难于应对的对手楚国就这样被王翦吞掉了。
与此同时，王翦的儿子王贲与李信也平定了燕国。
嬴政二十六年（前221），秦王又派王贲进攻齐国，俘获了齐王田建，灭掉了齐国。
从上述事实可以看出，王翦父子二人各自灭了六国中的两个——王翦率领秦军消灭了赵国、楚国这两个最强硬的对手，王贲则灭掉了魏、齐。至于燕国，王翦是大败燕军的主力，王贲则扫平了燕军残部。换句话说，燕国是王翦、王贲父子共同灭掉的。这样算来，这父子俩一共灭掉了六国中的五国。
王翦因其显赫的战功，成为战国四大名将之一。王翦是幸运的，他深得嬴政信任，完成了歼灭六国的历史使命。嬴政凭借着王翦、王贲父子的骁勇善战，才最终完成了兼并六国的历史大业。
王翦确实有不凡的军事才能，但是，他之所以能成为名将，主要是因为嬴政慧眼识英才。倘若他生活在赵国的亡国之君赵迁那里，恐怕就不会这么幸运，也可能会像李牧一样被秘密处决。
所以，人才的作用要想得到最大限度的发挥，得有一个条件：他必须得到他的上级大胆授权与坚定支持。
嬴政在兼并六国的过程中基本上没有犯过什么大错误，比如说消灭六国的顺序，军事、外交两手并用的大政方针。嬴政所犯的唯一错误是，灭楚之时轻信了李信之言，派李信带二十万军队灭楚，结果大败而归。然而，嬴政在得到李信战败的消息后，立即驱车登门，向王翦坦然认错，力劝王翦出山，并满足了王翦的所有要求。于公，嬴政同意派出六十万秦军，由王翦一人指挥。于私，王翦数次要地、要房产，嬴政统统予以满足，这在秦国历史上和战国历史上都是破天荒的。对于犯了重大错误的李信，嬴政也未诛杀，而是宽大处理，允许他改正错误。这是何等博大的胸怀！
