吕不韦本人也深深陷入嫪毐的经历之中。在嫪毐叛乱势力被镇压下去时，吕不韦集团的势力尚未被触动。吕不韦依然保持“门下宾客三千，家僮万人”的生活。这时，如何处理吕氏集团是摆在嬴政面前更大的问题。对于自己的生父，嬴政的心态是两难的。出于权力欲和表现欲，他必先除之而后快，但从残余的人的感情来说，他又不愿痛下杀手。在实践中，嬴政采取了“逼杀”战略。
嬴政先是逐步剥落吕氏集团的实权。吕不韦依然是相国，待遇不变，但年富力强的嬴政开始更多地插手具体的行政事务，直接任免官员。朝廷的权力结构逐渐发生了变化。公元前237年，秦王突然下令，免去吕不韦相国之职。不久，嬴政到雍宫将太后迎接回咸阳，同时将吕不韦遣发到了河南的封地。
吕不韦此时的心态也是复杂的。一方面，他知道自己的政治生命正走向终结，亟须夹着尾巴做人；另一方面，投机商人出身的他，权力运用惯了，投机的惯性使他难以骤然停止。在河南封地，他并未韬光养晦，而是广交宾客，拜访他的各方诸侯、使者络绎不绝。
公元前235年，嬴政下令要求吕不韦迁移到蜀地居住，并给他捎去了一封亲笔信。史载，信中多有斥责之语。看完信后，吕不韦默然，当天饮鸩自杀。
吕不韦的投机与生命终于走到了尽头。从他自身来说，他的一生充满了卑鄙、肮脏和不道德的色彩；但从历史角度来看，他是位杰出的政治家、思想家。尤其是在战国后期，吕不韦是国家统一的先行者。他灭东周、破合纵，大大提升了秦国的势力和地位。难能可贵的是，吕不韦召集门下客人，综合百家九流之说，畅论天地万物、古今之事，于公元前239年完成了《吕氏春秋》的编纂工程。吕不韦是古代杂家的代表，试图为秦统一天下进行理论论证，可惜他失败了，只是调和了儒、道、法的思想观点，并没有形成自己的思想体系。作为出身卑微的平民，吕不韦以卑鄙和投机作为工具，敲开了政治大门。但不管对他的所作所为如何评价，吕不韦的历史功绩都是需要肯定的。
嬴政埋葬了与自己身世之谜有关的直接人证，然后将目光转向了自己悲惨的童年发生地 邯郸。邯郸是秦统一过程中首先被攻破的都城。《史记·秦始皇本纪》载，秦王政立即“之邯郸，诸尝与王生赵时母家有仇怨，皆坑之。”即：秦军攻下邯郸后，秦始皇专程从咸阳赶到邯郸，把与他母亲家有仇怨的人都活埋了。赵国的“豪家”如郭纵、卓氏等都流迁到蜀地。对于与母亲家有关、对自己童年有恩的人，秦王大力提拔。如邯郸不知名的百姓赵兴，在城破后立即被送到咸阳封侯，掌内史。刘心长：《秦始皇出生地考证》，载于《邯郸师专学报》2002年第1期。
