在修复周边国家关系的同时，周恩来还亲自抓了中苏关系的缓和。
中苏两党两国曾经有过兄弟般的情谊。自20世纪50年代后期起，由于执掌苏联最高权力的赫鲁晓夫，以大国沙文主义和老子党的作风，一心想使中国成为苏联的附庸，特别是1960年赫鲁晓夫单方面撕毁合同撤走在中国的1000多名援华苏联专家，给中国的社会主义建设造成重大损失，严重伤害了中国人民的感情，中苏两党两国的关系严重恶化。中苏两党在意识形态上的分歧与对骂也日益公开化了。
虽然这样，但在国家关系上，周恩来还是为中苏两国关系的缓和有意识地留下了回旋余地。
1964年，周恩来最后一次出访苏联时对苏联方面说：我们的门是开着的。
“文化大革命”开始后，红卫兵几次要冲击苏联驻华大使馆，周恩来都及时制止了。
1967年11月7日，俄国十月革命胜利50周年之际，周恩来写信给毛泽东，建议以全国人大常委会和国务院名义致电苏联最高苏维埃主席团和部长会议，向苏联人民表示祝贺。毛泽东批准照办。
但是，到了1969年，珍宝岛的枪声使中苏两国的关系恶化到了战争的边缘。
1969年3月2日，苏联边防部队入侵我国黑龙江省虎林县珍宝岛地区，我边防部队奉命对入侵者进行还击。3月15日、17日，遭到打击的苏联军队再次向我驻守珍宝岛的部队发动更大规模的进攻，被我国军民击退。
珍宝岛事件是对中国领导人政治智慧的一次考量。
关键的是要判断苏军这次入侵是否就意味着苏联要大举进攻中国。
60年代末，国际形势发生重大变化，美国称霸世界的企图与其力量不足的矛盾日益暴露，不得不进行战略收缩；而苏联利用美国的陷入越南战争之机，加紧发展自己的军事力量，走上霸权主义的道路。1968年8月，苏联突然袭击捷克斯洛伐克。11月，苏联领导人勃列日涅夫公然提出社会主义国家“有限主权论”。入侵捷克斯洛伐克、珍宝岛事件和苏联在中苏边境又大量增兵，这一切都给毛泽东、周恩来等中央领导层强烈的感觉：苏联有发动侵华战争的企图。所以，毛泽东和中共中央提出：“要准备打仗。”1969年4月28日，毛泽东在九届一中全会上说：“要准备打仗。”“我们是不打出去的。我说不要受挑拨，你请我去我也不去，但是你打来呢，那我就要对付了。”
但是，毛泽东、周恩来在强调战争的危险性并为此积极准备的时候，也并没有把战争的危险绝对化。当时，毛泽东、周恩来都有同样的判断：苏联还不具备进攻中国的条件。1969年3月14日周恩来在接见美国进步劳工党代表团时，外宾问到？
最近中苏边境冲突是否有走向更大规模性的可能？周恩来回答说：苏联要进攻中国有困难。3月19日，毛泽东召集中央文革碰头会成员开会时也说：我看他们是壮胆，晚上走路怕鬼吹口哨。小时候在乡下走路，怕鬼，怕老虎，就吹口哨。
因此，在做好军事斗争准备的同时，毛泽东、周恩来非常注意把握斗争的分寸，密切注视苏联方面的举动，相机缓和紧张的战争气氛，以便为中苏关系留下和缓余地。
这就是以两手对两手。毛泽东、周恩来的对策是“坚决反击，准备谈判”。
珍宝岛事件发生后，周恩来多次指示中国边防部队，要严格按照毛泽东和中央确定的有理、有利、有节的方针原则行事。
1969年3月4日，北京、天津、上海等二十几个城市军民举行游行示威和声讨大会，抗议苏联军队入侵我国珍宝岛。周恩来在修改中共中央、中央文革小组、国务院、中央军委《关于抗议苏修武装挑衅，组织群众游行示威的通知》时，要求各地军民在游行中严格遵守中央关于“五不”“一划”的指示，即不冲、不砸、不烧、不抓、不打苏联驻华使馆和苏联在华人员，群众队伍同外国驻华使馆之间画一条线。
